Étude clinique de phase 2 visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique des capsules GH21 associées aux comprimés D-1553 chez des sujets présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques avec la mutation KRASG12C

Critères d'inclusion :

• 1) Les patients ou leurs représentants légaux peuvent comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit (avant le début de cette étude et de toute procédure d'étude) ; 2) Âge ≥ 18 ans, homme ou femme ; 3) Cohorte 1 : Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement avec mutation KRASG12C, ayant échoué à la thérapie standard ou sans thérapie standard et ayant été traité avec des inhibiteurs de KRASG12C ; Cohorte 2 : Tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (sauf cancer du poumon non à petites cellules) confirmées histologiquement ou cytologiquement avec mutation KRASG12C, ayant échoué à la thérapie standard ou sans thérapie standard et ayant été traité avec des inhibiteurs de KRASG12C.

  4) Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable répondant à la définition de RECISTv1.1 (les lésions tumorales situées dans des zones précédemment irradiées ou d'autres sites de traitement locorégional ne sont généralement pas considérées comme mesurables sauf s'il y a une progression définie de la lésion) ; 5) Survie attendue ≥ 3 mois ; 6) Score de performance ECOG : 0-1 ; 7) Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate, définie comme suit : Sang

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L sans soutien par facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours ;
  • Plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L sans transfusion de thrombopoïétine (TPO) et d'interleukine-11 (IL-11) dans les 14 jours ;
  • Hémoglobine ≥ 90 g/L sans transfusion dans les 14 jours et sans érythropoïétine (EPO) ; Rénal
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault modifiée ou DFGe ≥ 60 ml/min estimé par l'équation MDRD ; Foie
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL ;
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; en cas de métastase hépatique, bilirubine totale ≤ 2,5 × LSN ;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × LSN ; en cas de métastase hépatique, AST/ALT ≤ 5 × LSN ; Coagulation
  • Rapport international normalisé (INR) et temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant (INR < 2,5 × LSN) et que le TP ou TTP est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ;

  • Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant (TCA < 2,5 × LSN) et que le TP ou TTP est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

    8) Les hommes en âge de procréer et les femmes en âge de procréer doivent accepter de pratiquer une contraception fiable (méthodes hormonales ou barrières ou abstinence) de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif ≤ 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion :

• 1) Patients ayant reçu une chimiothérapie, des agents biologiques pour un traitement antitumoral dans les 3 semaines avant la première dose, une radiothérapie, une hormonothérapie et d'autres médicaments antitumoraux dans les 4 semaines avant la première dose, sauf pour les suivants :

  • Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines avant la première utilisation des médicaments à l'étude ;
  • Fluorouracile oral, petites molécules ciblées et médicaments à base de plantes chinoises ou médicaments brevetés chinois avec indications antitumorales dans les 5 demi-vies ou 2 semaines avant la première utilisation des médicaments à l'étude (selon la période la plus courte) ;
  • Radiothérapie palliative locale dans les 2 semaines avant la première utilisation des médicaments à l'étude ; 2) Recevoir d'autres médicaments ou traitements investigatifs non commercialisés dans les 5 demi-vies ou 4 semaines (selon la période la plus courte) avant la première dose ; 3) Patients ayant subi une chirurgie majeure d'un organe (à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) ou ayant eu un traumatisme significatif dans les 4 semaines avant la première dose, ou nécessitant une chirurgie élective pendant l'essai ; 4) Utilisation d'inhibiteurs puissants ou d'inducteurs puissants de CYP3A4 ou P-gp dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant la première dose ; 5) Traitement antérieur avec d'autres inhibiteurs de SHP2. 6) Preuve des maladies cardiaques suivantes : infarctus aigu du myocarde, angine instable, pontage aortocoronarien, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois avant la première dose ;
  • Insuffisance cardiaque de grade III-IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association au dépistage ;
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 50 % par échocardiographie (ECHO) au dépistage ;
  • Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (homme) et ≥ 470 ms (femme) au dépistage ;
  • Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) après traitement médicamenteux au dépistage ; 7) Dysphagie ou maladies gastro-intestinales ou autres conditions de malabsorption affectant l'absorption des médicaments, telles qu'obstruction intestinale, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, syndrome du grêle court, trouble de la vidange gastrique ou toxicité gastro-intestinale sévère avant la première dose et non rétablie à moins de grade 2 ; ou confirmation d'une maladie gastro-intestinale cliniquement significative ou aiguë ; 8) Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou épanchement pleural nécessitant un drainage répété (une fois par mois ou plus fréquemment) ; 9) Les patients avec des métastases cérébrales actives ou avec des symptômes de métastases actives du système nerveux central incluant maux de tête, vomissements et vertiges ne sont éligibles que si tous les critères suivants sont remplis, et les patients asymptomatiques avec lésions du SNC traitées ou non traitées sont éligibles : • Lésions mesurables situées en dehors du SNC déterminées par RECISTv1.1 ;
  • Les métastases cérébrales stables après traitement sont définies comme aucune preuve de progression de la maladie ou d'hémorragie dans les 28 jours avant le début du traitement, et les hormones stéroïdiennes et autres agents thérapeutiques sont arrêtés depuis au moins 14 jours avant l'inclusion ; 10) patients avec une pneumonie interstitielle dans les 6 mois avant la première dose, ou toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active ; 11) Événements thrombotiques hyperartériels/veineux dans les 6 mois avant la première dose, tels qu'accident vasculaire cérébral (incluant accident ischémique transitoire), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire ; 12) Patients avec antécédents d'autres tumeurs malignes (carcinome épidermoïde cutané in situ guéri, carcinome basocellulaire et carcinome du col de l'utérus in situ n'ayant pas récidivé depuis 5 ans, sauf si l'investigateur estime qu'ils peuvent être inclus ; au stade d'escalade de dose, sauf si l'investigateur estime qu'ils peuvent être inclus) ; 13) Patients ayant des antécédents d'allergie sévère, ou ayant des antécédents d'allergie aux médicaments de test/à tout excipient/aux médicaments de thérapie combinée, ou ayant des antécédents d'allergie à plusieurs médicaments ; 14) Infection par le virus de l'hépatite B (HBsAg positif et nombre de copies d'ADN > 1000 UI/ml) ; ou infection par le virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC positif, ARN du VHC > limite supérieure de la normale) ; ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps anti-VIH positif) ; 15) Infection active (≥ Grade 2) nécessitant un traitement anti-infectieux ou fièvre d'origine inconnue dépassant 38°C dans les 28 jours avant la première dose ; 16) Maladies auto-immunes en phase active jugées par l'investigateur dans les 28 jours avant la première dose ; 17) Toute toxicité causée par un traitement antitumoral antérieur avant la première dose n'ayant pas récupéré une évaluation de grade CTCAE 5.0 ≤ 1 (sauf alopécie, neuropathie périphérique de grade 2 et/ou autres événements indésirables ≤ grade 2 ne présentant pas de risque pour la sécurité) ; 18) Femmes enceintes ou allaitantes ; 19) L'investigateur estime qu'il y a des anomalies cliniques ou de laboratoire ou d'autres raisons qui rendent le sujet inadapté à participer à cette étude clinique.