Fase 2 klinische studie om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van GH21-capsules in combinatie met D-1553-tabletten te evalueren bij proefpersonen met lokaal gevorderde of uitgezaaide solide tumoren met de KRASG12C-mutatie

Inclusiecriteria:

• 1) Patiënten of hun wettelijke vertegenwoordigers kunnen een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring begrijpen en vrijwillig ondertekenen (voor aanvang van deze studie en eventuele studieprocedures); 2) Leeftijd ≥ 18 jaar, mannelijk of vrouwelijk; 3) Cohort 1: Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met KRASG12C-mutatie die standaardtherapie hebben ondergaan zonder succes of geen standaardtherapie hebben gehad en behandeld zijn met KRASG12C-remmers; Cohort 2: Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd solide tumor (behalve niet-kleincellig longcarcinoom) met KRASG12C-mutatie die standaardtherapie hebben ondergaan zonder succes of geen standaardtherapie hebben gehad en behandeld zijn met KRASG12C-remmers.

  4) Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben die voldoet aan de definitie van RECISTv1.1 (tumorlaesies in eerder bestraalde gebieden of andere locoregionale behandelingslocaties worden over het algemeen niet als meetbaar beschouwd, tenzij er duidelijke progressie van de laesie is); 5) Verwachte overleving ≥ 3 maanden; 6) ECOG prestatie score: 0-1; 7) Patiënten moeten adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als volgt: Bloed

  • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L zonder ondersteuning van granulocytenkoloniestimulerende factor binnen 14 dagen;
  • Bloedplaatjes ≥ 100 × 10⁹/L zonder trombopoëtine (TPO) en interleukine-11 (IL-11) transfusie binnen 14 dagen;
  • Hemoglobine ≥ 90 g/L zonder transfusie binnen 14 dagen en zonder erytropoëtine (EPO); Nier
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 60 ml/min berekend met de aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking of eGFR ≥ 60 ml/min geschat met de MDRD-vergelijking; Lever
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL;
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; bij levermetastase, totaal bilirubine ≤ 2,5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN; bij levermetastase, AST/ALT ≤ 5 × ULN; Stolling
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) en protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt (INR < 2,5 × ULN) en PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt;

  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt (APTT < 2,5 × ULN) en PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

    8) Mannen met voortplantingsvermogen en vrouwen met voortplantingsvermogen moeten instemmen met betrouwbare anticonceptie (hormonale of barrièremethoden of onthouding) vanaf ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. Vrouwen met voortplantingsvermogen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben ≤ 7 dagen voor de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.

Exclusiecriteria:

• 1) Patiënten die chemotherapie, biologische middelen voor antitumortherapie binnen 3 weken voor de eerste dosis hebben ontvangen, radiotherapie, endocriene therapie en andere antitumorgeneesmiddelen binnen 4 weken voor de eerste dosis, behalve het volgende:

  • Nitrosourea of mitomycine C binnen 6 weken voor het eerste gebruik van de studie geneesmiddelen;
  • Orale fluorouracil, kleine molecuul gerichte geneesmiddelen en Chinees kruidengeneesmiddel of Chinees patentgeneesmiddel met antitumorindicaties binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken voor het eerste gebruik van de studie geneesmiddelen (afhankelijk van wat korter is);
  • Lokale palliatieve radiotherapie binnen 2 weken voor het eerste gebruik van de studie geneesmiddelen; 2) Ontvangst van andere niet-geregistreerde onderzoeksgeneesmiddelen of behandelingen binnen 5 halfwaardetijden of 4 weken (afhankelijk van wat korter is) voor de eerste dosis; 3) Patiënten die een grote orgaanoperatie (exclusief naaldbiopsie) hebben ondergaan of significant trauma hebben gehad binnen 4 weken voor de eerste dosis, of een geplande operatie nodig hebben tijdens de studie; 4) Gebruik van sterke remmers of sterke inductoren van CYP3A4 of P-gp binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis; 5) Eerdere behandeling met andere SHP2-remmers. 6) Bewijs van de volgende hartziekten: acuut myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire bypassoperatie, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voor de eerste dosis;
  • Hartfalen klasse III-IV volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association bij screening;
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 50% volgens echocardiografie (ECHO) bij screening;
  • Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≥ 450 ms (mannelijk) en ≥ 470 ms (vrouwelijk) bij screening;
  • Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) na medicamenteuze behandeling bij screening; 7) Slikproblemen of gastro-intestinale aandoeningen of andere malabsorptiecondities die de geneesmiddelabsorptie beïnvloeden, zoals darmobstructie, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, short bowel syndroom, maagledigingsstoornis of ernstige gastro-intestinale gerelateerde toxiciteit voor de eerste dosis en niet hersteld tot minder dan graad 2; of bevestigd klinisch significante of acute gastro-intestinale aandoeningen; 8) Ongecontroleerde pleuravocht, pericardvocht of pleuravocht dat herhaalde drainage vereist (eens per maand of vaker); 9) Patiënten met actieve hersenmetastasen of met symptomen van actieve centrale zenuwstelselmetastasen, waaronder hoofdpijn, braken en duizeligheid, komen alleen in aanmerking als aan alle volgende criteria wordt voldaan, en asymptomatische patiënten met CNS-laesies, behandeld of onbehandeld, komen in aanmerking: • Meetbare laesies buiten het CNS zoals bepaald door RECISTv1.1;
  • Stabiele hersenmetastasen na behandeling worden gedefinieerd als geen bewijs van ziekteprogressie of bloeding binnen 28 dagen voor aanvang van de behandeling, en steroïdhormonen en andere therapeutische middelen worden ten minste 14 dagen voor inschrijving gestaakt; 10) Patiënten met interstitiële longontsteking binnen 6 maanden voor de eerste dosis, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte; 11) Hyperarteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voor de eerste dosis, zoals cerebrovasculair accident (inclusief tijdelijke ischemische aanval), diepe veneuze trombose en longembolie; 12) Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligne tumoren (genezen plaveiseleelcarcinoom in situ van de huid, basaalcelcarcinoom en cervixcarcinoom in situ die 5 jaar niet zijn teruggekeerd, tenzij de onderzoeker van mening is dat ze kunnen worden ingeschreven; in de dosis-escalatiefase, tenzij de onderzoeker van mening is dat ze kunnen worden ingeschreven); 13) Patiënten die een voorgeschiedenis van ernstige allergie hebben, of een voorgeschiedenis van allergie voor de testgeneesmiddelen/eventuele hulpstoffen/combinatietherapiegeneesmiddelen, of een voorgeschiedenis van allergie voor meerdere geneesmiddelen; 14) Hepatitis B-virusinfectie (HBsAg positief en DNA-kopieaantal > 1000 IU/ml); of hepatitis C-virusinfectie (HCV-antilichaam positief, HCV-RNA > bovengrens normaal); of humane immunodeficiëntievirusinfectie (HIV-antilichaam positief); 15) Actieve infectie (≥ Graad 2) die anti-infectieuze behandeling vereist of koorts van onbekende oorsprong boven 38°C binnen 28 dagen voor de eerste dosis; 16) Auto-immuunziekten in de actieve fase zoals beoordeeld door de onderzoeker binnen 28 dagen voor de eerste dosis; 17) Eventuele toxiciteit veroorzaakt door eerdere antitumorbehandeling voor de eerste dosis die niet is hersteld CTCAE 5.0 graad evaluatie ≤ 1 (tenzij haaruitval, graad 2 perifere neuropathie en/of andere bijwerkingen ≤ graad 2 die geen veiligheidsrisico vormen); 18) Zwangere of zogende vrouwen; 19) De onderzoeker is van mening dat er klinische of laboratoriumafwijkingen of andere redenen zijn die de deelnemer ongeschikt maken om deel te nemen aan deze klinische studie.