Studio Clinico di Fase 2 per Valutare l'Efficacia, la Sicurezza, la Tollerabilità e la Farmacocinetica delle Capsule GH21 Combinate con le Compresse D-1553 in Soggetti con Tumori Solidi Localmente Avanzati o Metastatici con Mutazione KRASG12C

Criteri di inclusione:

• 1) I pazienti o i loro rappresentanti legali possono comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto (prima dell'inizio di questo studio e di qualsiasi procedura dello studio); 2) Età ≥ 18 anni, maschio o femmina; 3) Coorte 1: Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente con mutazione KRASG12C che ha fallito la terapia standard o non ha terapia standard ed è stato trattato con inibitori KRASG12C; Coorte 2: Tumori solidi localmente avanzati o metastatici (eccetto carcinoma polmonare non a piccole cellule) confermati istologicamente o citologicamente con mutazione KRASG12C che hanno fallito la terapia standard o non hanno terapia standard e sono stati trattati con inibitori KRASG12C.

  4) I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile che soddisfi la definizione RECISTv1.1 (le lesioni tumorali localizzate in aree precedentemente irradiate o altri siti di trattamento locoregionale generalmente non sono considerate misurabili a meno che non vi sia una progressione definita della lesione); 5) Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi; 6) Punteggio di performance ECOG: 0-1; 7) I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata, definita come segue: Sangue

  • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 109/L senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni;
  • Piastrine ≥ 100 × 109/L senza trasfusione di trombopoietina (TPO) e interleuchina-11 (IL-11) entro 14 giorni;
  • Emoglobina ≥ 90 g/L senza trasfusione entro 14 giorni e senza eritropoietina (EPO); Renale
  • Creatinina sierica ≤ 1.5 volte il limite superiore del normale (ULN) o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min calcolata utilizzando l'equazione modificata di Cockcroft-Gault o eGFR ≥ 60 ml/min stimata dall'equazione MDRD; Fegato
  • Albumina ≥ 3.0 g/dL;
  • Bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN; in caso di metastasi epatiche, bilirubina totale ≤ 2.5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2.5 × ULN; in caso di metastasi epatiche, AST/ALT ≤ 5 × ULN; Coagulazione
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante (INR < 2.5 × ULN) e PT o PTT sia nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti;

  • Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1.5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante (APTT < 2.5 × ULN) e PT o PTT sia nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

    8) Uomini potenzialmente fertili e donne potenzialmente fertili devono accettare di praticare una contraccezione affidabile (metodi ormonali o di barriera o astinenza) dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza negativo ≤ 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• 1) Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, agenti biologici per terapia antitumorale entro 3 settimane prima della prima dose, radioterapia, terapia endocrina e altri farmaci antitumorali entro 4 settimane prima della prima dose, ad eccezione dei seguenti:

  • nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima del primo uso dei farmaci in studio;
  • fluorouracile orale, farmaci mirati a piccole molecole e medicina erboristica cinese o medicinali cinesi con indicazioni antitumorali entro 5 emivite o 2 settimane prima del primo uso dei farmaci in studio (quale sia più breve);
  • Radioterapia palliativa locale entro 2 settimane prima del primo uso dei farmaci in studio; 2) Ricezione di altri farmaci o trattamenti sperimentali non commercializzati entro 5 emivite o 4 settimane (quale sia più breve) prima della prima dose; 3) Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore agli organi (esclusa biopsia con ago) o hanno avuto un trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose, o che richiedono un intervento chirurgico elettivo durante la sperimentazione; 4) Uso di forti inibitori o induttori di CYP3A4 o P-gp entro 2 settimane o 5 emivite prima della prima dose; 5) Trattamento precedente con altri inibitori di SHP2. 6) Evidenza delle seguenti malattie cardiache: infarto miocardico acuto, angina instabile, bypass coronarico, ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose;
  • Insufficienza cardiaca di grado III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association allo screening;
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50% mediante ecocardiografia (ECHO) allo screening;
  • Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms (maschio) e ≤ 470 ms (femmina) allo screening;
  • Ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg) dopo terapia farmacologica allo screening; 7) Disfagia o malattie gastrointestinali o altre condizioni di malassorbimento che influenzano l'assorbimento del farmaco, come ostruzione intestinale, malattia di Crohn, colite ulcerosa, sindrome dell'intestino corto, disturbo dello svuotamento gastrico o grave tossicità gastrointestinale correlata prima della prima dose e non recuperata a meno di grado 2; o confermata presenza di malattie gastrointestinali clinicamente significative o acute; 8) Versamento pleurico non controllato, versamento pericardico o versamento pleurico che richiede drenaggio ripetuto (una volta al mese o più frequentemente); 9) I pazienti con metastasi cerebrali attive o con sintomi di metastasi attive del sistema nervoso centrale inclusi mal di testa, vomito e vertigini sono eleggibili solo se soddisfano tutti i seguenti criteri, e i pazienti asintomatici con lesioni CNS trattate o non trattate sono eleggibili: • Lesioni misurabili localizzate al di fuori del CNS come determinato da RECISTv1.1;
  • Le metastasi cerebrali stabili dopo il trattamento sono definite come nessuna evidenza di progressione della malattia o sanguinamento entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, e gli ormoni steroidei e altri agenti terapeutici sono interrotti per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento; 10) Pazienti con polmonite interstiziale entro 6 mesi prima della prima dose, o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva; 11) Eventi trombotici iperarteriali/venosi entro 6 mesi prima della prima dose, come ictus cerebrale (incluso attacco ischemico temporaneo), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare; 12) Pazienti con una storia di altri tumori maligni (carcinoma squamocellulare cutaneo in situ curato, carcinoma a cellule basali e carcinoma cervicale in situ che non si sono ripresentati per 5 anni, a meno che lo sperimentatore non ritenga che possano essere arruolati; nella fase di escalation di dose, a meno che lo sperimentatore non ritenga che possano essere arruolati); 13) Pazienti che hanno una storia di allergia grave, o hanno una storia di allergia ai farmaci in prova/qualsiasi eccipiente/farmaci di terapia combinata, o hanno una storia di allergia a più farmaci; 14) Infezione da virus dell'epatite B (HBsAg positivo e numero di copie del DNA > 1000 IU/ml); o infezione da virus dell'epatite C (anticorpi HCV positivi, RNA HCV > limite superiore del normale); o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV positivi); 15) Infezione attiva (≥ Grado 2) che richiede trattamento antinfettivo o febbre di origine sconosciuta superiore a 38°C entro 28 giorni prima della prima dose; 16) Malattie autoimmuni in fase attiva come giudicato dallo sperimentatore entro 28 giorni prima della prima dose; 17) Qualsiasi tossicità causata dal precedente trattamento antitumorale prima della prima dose non si è recuperata alla valutazione di grado CTCAE 5.0 ≤ 1 (a meno di alopecia, neuropatia periferica di grado 2 e/o altri eventi avversi ≤ grado 2 che non comportano un rischio per la sicurezza); 18) Donne in gravidanza o in allattamento; 19) Lo sperimentatore ritiene che vi siano anomalie cliniche o di laboratorio o altri motivi che rendono il soggetto non idoneo a partecipare a questo studio clinico.