Фаза 2 клинического исследования по оценке эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики капсул GH21 в комбинации с таблетками D-1553 у пациентов с локально распространенными или метастатическими солидными опухолями с мутацией KRASG12C

Критерии включения:

• 1) Пациенты или их законные представители способны понимать и добровольно подписывают письменную форму информированного согласия (перед началом данного исследования и любых процедур исследования); 2) Возраст ≥ 18 лет, мужского или женского пола; 3) Когорта 1: Гистологически или цитологически подтверждённый местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого с мутацией KRASG12C, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной или отсутствует стандартная терапия, и которые получали лечение ингибиторами KRASG12C; Когорта 2: Гистологически или цитологически подтверждённые местно-распространённые или метастатические солидные опухоли (кроме немелкоклеточного рака лёгкого) с мутацией KRASG12C, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной или отсутствует стандартная терапия, и которые получали лечение ингибиторами KRASG12C.

  4) Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее определению RECIST v1.1 (опухолевые поражения, расположенные в ранее облученных областях или других зонах локорегионального лечения, как правило, не считаются измеримыми, если нет определённого прогрессирования поражения); 5) Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев; 6) Оценка общего состояния по шкале ECOG: 0-1; 7) Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, определяемую следующим образом: Кровь

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней;
  • Тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л без трансфузии тромбопоэтина (ТПО) и интерлейкина-11 (ИЛ-11) в течение 14 дней;
  • Гемоглобин ≥ 90 г/л без трансфузии в течение 14 дней и без эритропоэтина (ЭПО); Почки
  • Сывороточный креатинин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по модифицированному уравнению Кокрофта-Голта, или рСКФ ≥ 60 мл/мин, оценённая по уравнению MDRD; Печень
  • Альбумин ≥ 3,0 г/дл;
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; в случае метастазов в печень, общий билирубин ≤ 2,5 × ВГН;
  • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 × ВГН; в случае метастазов в печень, АСТ/АЛТ ≤ 5 × ВГН; Коагуляция
  • Международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию (МНО < 2,5 × ВГН) и ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов;

  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию (АЧТВ < 2,5 × ВГН) и ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов.

    8) Мужчины репродуктивного потенциала и женщины репродуктивного потенциала должны согласиться на надёжную контрацепцию (гормональные или барьерные методы или воздержание) с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины репродуктивного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность ≤ 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

• 1) Пациенты, получавшие химиотерапию, биологические агенты для противоопухолевой терапии в течение 3 недель до первой дозы, лучевую терапию, эндокринную терапию и другие противоопухолевые препараты в течение 4 недель до первой дозы, за исключением следующих:

  • нитрозомочевины или митомицина C в течение 6 недель до первого применения исследуемых препаратов;
  • перорального фторурацила, малых молекулярных таргетных препаратов и китайских травяных лекарств или китайских патентованных лекарств с противоопухолевыми показаниями в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель до первого применения исследуемых препаратов (в зависимости от того, что короче);
  • Локальная паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первого применения исследуемых препаратов; 2) Получение других незарегистрированных исследуемых препаратов или методов лечения в течение 5 периодов полувыведения или 4 недель (в зависимости от того, что короче) до первой дозы; 3) Пациенты, перенесшие операцию на крупных органах (за исключением пункционной биопсии) или имевшие значительную травму в течение 4 недель до первой дозы, или которым требуется плановая операция во время исследования; 4) Использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 или P-gp в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до первой дозы; 5) Предыдущее лечение другими ингибиторами SHP2. 6) Наличие следующих сердечных заболеваний: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование, цереброваскулярный инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой дозы;
  • Сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации на скрининге;
  • фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 50% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) на скрининге;
  • интервал QT, скорректированный по Фредериции (QTcF) ≥ 450 мс (мужчины) и ≥ 470 мс (женщины) на скрининге;
  • плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) после медикаментозной терапии на скрининге; 7) Дисфагия или желудочно-кишечные заболевания или другие состояния мальабсорбции, влияющие на всасывание препарата, такие как кишечная непроходимость, болезнь Крона, язвенный колит, синдром короткой кишки, нарушение опорожнения желудка или тяжёлая желудочно-кишечная токсичность до первой дозы, не восстановившаяся до уровня менее 2 степени; или подтверждённые клинически значимые или острые желудочно-кишечные заболевания; 8) Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или плевральный выпот, требующий повторных дренирований (раз в месяц или чаще); 9) Пациенты с активными метастазами в головной мозг или с симптомами активных метастазов в центральную нервную систему, включая головную боль, рвоту и головокружение, могут быть включены только при соблюдении всех следующих критериев, а бессимптомные пациенты с поражениями ЦНС, леченными или нелеченными, могут быть включены: • Измеримые поражения, расположенные вне ЦНС, определённые по RECIST v1.1;
  • Стабильные метастазы в головной мозг после лечения определяются как отсутствие признаков прогрессирования заболевания или кровоизлияния в течение 28 дней до начала лечения, а стероидные гормоны и другие терапевтические средства отменены по крайней мере за 14 дней до включения; 10) пациенты с интерстициальной пневмонией в течение 6 месяцев до первой дозы, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания лёгких; 11) Гиперартериальные/венозные тромботические события в течение 6 месяцев до первой дозы, такие как цереброваскулярный инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии; 12) Пациенты с анамнезом других злокачественных опухолей (излеченный плоскоклеточный рак кожи in situ, базальноклеточная карцинома и карцинома шейки матки in situ, не рецидивировавшие в течение 5 лет, если только исследователь не считает, что их можно включить; на этапе наращивания дозы, если только исследователь не считает, что их можно включить); 13) Пациенты, имеющие анамнез тяжёлой аллергии, или имеющие анамнез аллергии на исследуемые препараты/любые вспомогательные вещества/препараты комбинированной терапии, или имеющие анамнез аллергии на множественные препараты; 14) Инфекция вирусом гепатита B (HBsAg положительный и количество копий ДНК > 1000 МЕ/мл); или инфекция вирусом гепатита C (антитела к HCV положительные, РНК HCV > верхняя граница нормы); или инфекция вирусом иммунодефицита человека (антитела к ВИЧ положительные); 15) Активная инфекция (≥ 2 степени), требующая противомикробного лечения, или лихорадка неясного генеза, превышающая 38°C, в течение 28 дней до первой дозы; 16) Аутоиммунные заболевания в активной стадии по оценке исследователя в течение 28 дней до первой дозы; 17) Любая токсичность, вызванная предыдущим противоопухолевым лечением до первой дозы, не восстановилась до оценки по CTCAE 5.0 ≤ 1 степени (за исключением алопеции, периферической нейропатии 2 степени и/или других нежелательных явлений ≤ 2 степени, не представляющих риска для безопасности); 18) Беременные или кормящие женщины; 19) Исследователь считает, что имеются любые клинические или лабораторные отклонения или другие причины, делающие субъекта непригодным для участия в данном клиническом исследовании.