Fáze 2 klinické studie pro hodnocení účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky kapslí GH21 v kombinaci s tabletami D-1553 u pacientů s lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory s mutací KRASG12C

Kritéria zařazení:

• 1) Pacienti nebo jejich zákonní zástupci mohou pochopit a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas (před zahájením této studie a jakýchkoli studijních postupů); 2) Věk ≥ 18 let, muž nebo žena; 3) Kohorta 1: Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic s mutací KRASG12C, u kterých selhala standardní terapie nebo není k dispozici standardní terapie a kteří byli léčeni inhibitory KRASG12C; Kohorta 2: Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročný nebo metastatický solidní tumor (kromě nemalobuněčného karcinomu plic) s mutací KRASG12C, u kterých selhala standardní terapie nebo není k dispozici standardní terapie a kteří byli léčeni inhibitory KRASG12C.

  4) Pacienti musí mít alespoň jeden měřitelný léz splňující definici RECISTv1.1 (nádorové léze umístěné v dříve ozářených oblastech nebo jiných lokoregionálních léčebných místech obecně nejsou považovány za měřitelné, pokud nedojde k jednoznačné progresi léze); 5) Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce; 6) Výkonnostní skóre ECOG: 0–1; 7) Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů, definovanou následovně: Krev

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 14 dnů;
  • Destičky ≥ 100 × 109/l bez transfúze trombopoetinu (TPO) a interleukinu-11 (IL-11) do 14 dnů;
  • Hemoglobin ≥ 90 g/l bez transfúze do 14 dnů a bez erytropoetinu (EPO); Ledviny
  • Kreatinin v séru ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min vypočítaná pomocí modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo eGFR ≥ 60 ml/min odhadnutá pomocí MDRD rovnice; Játra
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl;
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; v případě metastáz do jater celkový bilirubin ≤ 2,5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN; v případě metastáz do jater AST/ALT ≤ 5 × ULN; Srážlivost
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační terapii (INR < 2,5 × ULN) a PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií;

  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační terapii (APTT < 2,5 × ULN) a PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií.

    8) Muži schopní zplodit potomka a ženy schopné otěhotnění musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepce (hormonální nebo bariérové metody nebo abstinence) od podepsání informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.
    Ženy schopné otěhotnění musí mít negativní těhotenský test ≤ 7 dní před první dávkou studijního léku.

Kritéria vyloučení:

• 1) Pacienti, kteří dostali chemoterapii, biologické látky pro protinádorovou terapii do 3 týdnů před první dávkou, radioterapii, hormonální terapii a další protinádorové léky do 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou následujícího:

  • nitrosomočoviny nebo mitomycinu C do 6 týdnů před prvním použitím studijních léků;
  • perorálního fluorouracilu, malých molekulárních cílených léků a čínských bylinných přípravků nebo čínských patentovaných léků s protinádorovými indikacemi do 5 poločasů nebo 2 týdnů před prvním použitím studijních léků (podle toho, co je kratší);
  • Lokální paliativní radioterapie do 2 týdnů před prvním použitím studijních léků; 2) Příjem jiných neregistrovaných studijních léků nebo léčeb do 5 poločasů nebo 4 týdnů (podle toho, co je kratší) před první dávkou; 3) Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci orgánů (kromě jehlové biopsie) nebo utrpěli významné trauma do 4 týdnů před první dávkou, nebo vyžadují plánovanou operaci během studie; 4) Použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo P-gp do 2 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou; 5) Předchozí léčba jinými inhibitory SHP2.
    6) Důkaz následujících srdečních onemocnění: akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, koronární bypass, cévní mozková příhoda nebo přechodný ischemický atak do 6 měsíců před první dávkou;
  • Srdeční selhání stupně III–IV podle funkční klasifikace Newyorské srdeční asociace při screeningu;
  • levostranná ejekční frakce (LVEF) ≤ 50 % echokardiografií (ECHO) při screeningu;
  • Fridericiem korigovaný QT interval (QTcF) ≥ 450 ms (muži) a ≥ 470 ms (ženy) při screeningu;
  • špatně kontrolovaná hypertenze (systolický tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický tlak ≥ 100 mmHg) po léčbě léky při screeningu; 7) Dysfagie nebo gastrointestinální onemocnění nebo jiné stavy ovlivňující absorpci léku, jako je střevní obstrukce, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, syndrom krátkého střeva, porucha vyprazdňování žaludku nebo závažná gastrointestinální toxicita před první dávkou, která se neobnovila na méně než stupeň 2; nebo potvrzené klinicky významné nebo akutní gastrointestinální onemocnění; 8) Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo pleurální výpotek vyžadující opakovanou drenáž (jednou měsíčně nebo častěji); 9) Pacienti s aktivními metastázami do mozku nebo s příznaky aktivních metastáz centrálního nervového systému včetně bolesti hlavy, zvracení a závratí jsou způsobilí pouze tehdy, jsou-li splněna všechna následující kritéria, a asymptomatičtí pacienti s lézemi CNS, léčení nebo neléčení, jsou způsobilí: • Měřitelné léze umístěné mimo CNS podle RECISTv1.1;
  • Stabilní metastázy do mozku po léčbě jsou definovány jako absence důkazů progrese onemocnění nebo krvácení do 28 dnů před zahájením léčby a steroidní hormony a další terapeutické látky jsou vysazeny alespoň 14 dní před zařazením; 10) pacienti s intersticiální pneumonií do 6 měsíců před první dávkou, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní nemoci; 11) Hyperarteriální/venózní trombotické události do 6 měsíců před první dávkou, jako je cévní mozková příhoda (včetně přechodného ischemického ataku), hluboká žilní trombóza a plicní embolie; 12) Pacienti s anamnézou jiných maligních nádorů (vyléčený spinocelulární karcinom kůže in situ, bazocelulární karcinom a karcinom děložního čípku in situ, které se nevrátily po dobu 5 let, pokud vyšetřovatel nevěří, že mohou být zařazeni; ve fázi eskalace dávky, pokud vyšetřovatel nevěří, že mohou být zařazeni); 13) Pacienti, kteří mají anamnézu těžké alergie, nebo mají anamnézu alergie na testované léky/jakákoli pomocná léčiva/léky kombinované terapie, nebo mají anamnézu alergie na více léků; 14) Infekce virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní a počet kopií DNA > 1000 IU/ml); nebo infekce virem hepatitidy C (protilátky proti HCV pozitivní, HCV RNA > horní hranice normálu); nebo infekce virem lidské imunodeficience (protilátky proti HIV pozitivní); 15) Aktivní infekce (≥ Stupeň 2) vyžadující antiinfekční léčbu nebo horečka neznámého původu přesahující 38 °C do 28 dnů před první dávkou; 16) Autoimunitní onemocnění v aktivní fázi podle posouzení vyšetřovatele do 28 dnů před první dávkou; 17) Jakákoli toxicita způsobená předchozí protinádorovou léčbou před první dávkou se neobnovila podle hodnocení CTCAE 5.0 ≤ 1 (s výjimkou alopecie, periferní neuropatie stupně 2 a/nebo jiných nežádoucích účinků ≤ stupně 2, které nepředstavují bezpečnostní riziko); 18) Těhotné nebo kojící ženy; 19) Vyšetřovatel považuje, že existují jakékoli klinické nebo laboratorní abnormality nebo jiné důvody, které činí subjekt nevhodným pro účast v této klinické studii.