Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von GH21-Kapseln in Kombination mit D-1553-Tabletten bei Probanden mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit der KRASG12C-Mutation

Einschlusskriterien:

• 1) Patienten oder ihre gesetzlichen Vertreter können eine schriftliche Einwilligungserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben (vor Beginn dieser Studie und aller Studienverfahren); 2) Alter ≥ 18 Jahre, männlich oder weiblich; 3) Kohorte 1: Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit KRASG12C-Mutation, bei dem die Standardtherapie versagt hat oder keine Standardtherapie verfügbar ist und die mit KRASG12C-Inhibitoren behandelt wurden; Kohorte 2: Histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren (außer nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) mit KRASG12C-Mutation, bei denen die Standardtherapie versagt hat oder keine Standardtherapie verfügbar ist und die mit KRASG12C-Inhibitoren behandelt wurden.

  4) Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion aufweisen, die der RECISTv1.1-Definition entspricht (Tumorläsionen in zuvor bestrahlten Bereichen oder anderen lokoregionalen Behandlungsbereichen gelten im Allgemeinen nicht als messbar, es sei denn, es liegt eine eindeutige Progression der Läsion vor); 5) Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate; 6) ECOG-Leistungsstatus: 0-1; 7) Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion aufweisen, definiert wie folgt: Blut

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) Unterstützung innerhalb von 14 Tagen;
  • Thrombozyten ≥100×10⁹/L ohne Thrombopoietin (TPO) und Interleukin-11 (IL-11) Transfusion innerhalb von 14 Tagen;
  • Hämoglobin ≥ 90 g/L ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen und ohne Erythropoetin (EPO); Nieren
  • Serumkreatinin ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min berechnet mit der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung oder eGFR ≥ 60 ml/min geschätzt durch die MDRD-Gleichung; Leber
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL;
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; bei Lebermetastasen Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN; bei Lebermetastasen AST/ALT ≤ 5 × ULN; Gerinnung
  • International normalisierte Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie (INR < 2,5 × ULN) und PT oder PTT liegt im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Antikoagulanzienanwendung;

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulationstherapie (APTT < 2,5 × ULN) und PT oder PTT liegt im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Antikoagulanzienanwendung.

    8) Männer mit Zeugungsfähigkeit und Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethoden oder Enthaltsamkeit) praktizieren. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• 1) Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis Chemotherapie, biologische Wirkstoffe zur Antitumortherapie, innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis Strahlentherapie, endokrine Therapie und andere Antitumormedikamente erhalten haben, mit Ausnahme der folgenden:

  • Nitrosourea oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Anwendung der Studienmedikamente;
  • orales Fluorouracil, kleine Molekül-Zielmedikamente und chinesische Kräuter- oder Fertigarzneimittel mit Antitumorindikationen innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen vor der ersten Anwendung der Studienmedikamente (je nachdem, was kürzer ist);
  • Lokale palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung der Studienmedikamente; 2) Erhalt anderer nicht zugelassener Prüfmedikamente oder Behandlungen innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis; 3) Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine größere Organoperation (außer Nadelbiopsie) durchgeführt haben oder ein signifikantes Trauma erlitten haben, oder während der Studie eine elektive Operation benötigen; 4) Verwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder P-gp innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis; 5) Vorherige Behandlung mit anderen SHP2-Inhibitoren. 6) Nachweis der folgenden Herzerkrankungen: Akuter Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
  • Herzinsuffizienz Grad III-IV gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association beim Screening;
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤50% durch Echokardiographie (ECHO) beim Screening;
  • Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≤450 ms (männlich) und ≤470 ms (weiblich) beim Screening;
  • Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) nach medikamentöser Therapie beim Screening; 7) Schluckbeschwerden oder gastrointestinale Erkrankungen oder andere Malabsorptionszustände, die die Arzneimittelabsorption beeinflussen, wie Darmverschluss, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Kurzdarmsyndrom, Magenentleerungsstörung oder schwere gastrointestinale Toxizität vor der ersten Dosis und nicht auf weniger als Grad 2 erholt; oder klinisch signifikante oder akute gastrointestinale Erkrankungen bestätigt; 8) Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Pleuraerguss, der wiederholte Drainagen erfordert (einmal pro Monat oder häufiger); 9) Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder mit Symptomen aktiver ZNS-Metastasen einschließlich Kopfschmerzen, Erbrechen und Schwindel sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind, und asymptomatische Patienten mit behandelten oder unbehandelten ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt: • Messbare Läsionen außerhalb des ZNS gemäß RECISTv1.1;
  • Stabile Hirnmetastasen nach Behandlung sind definiert als kein Nachweis einer Krankheitsprogression oder Blutung innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn, und Steroidhormone und andere Therapeutika werden mindestens 14 Tage vor der Einschreibung abgesetzt; 10) Patienten mit interstitieller Pneumonie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis oder jeglicher Nachweis einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung; 11) Arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorische ischämische Attacke), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie; 12) Patienten mit einer Vorgeschichte anderer maligner Tumoren (geheilte Haut-Plattenepithelkarzinome in situ, Basalzellkarzinome und Zervixkarzinome in situ, die seit 5 Jahren nicht rezidiviert sind, es sei denn, der Prüfarzt hält eine Einschreibung für möglich; in der Dosis-Eskalationsphase, es sei denn, der Prüfarzt hält eine Einschreibung für möglich); 13) Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Allergien oder einer Allergie gegen Testmedikamente/jegliche Hilfsstoffe/Kombinationstherapiemedikamente oder einer Vorgeschichte von Mehrfachmedikamentenallergien; 14) Hepatitis-B-Virusinfektion (HBsAg positiv und DNA-Kopienzahl > 1000 IU/ml); oder Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV-Antikörper positiv, HCV-RNA > obere Normgrenze); oder humane Immundefizienz-Virusinfektion (HIV-Antikörper positiv); 15) Aktive Infektion (≥ Grad 2), die eine antiinfektive Behandlung erfordert oder ungeklärtes Fieber über 38°C innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; 16) Autoimmunerkrankungen in der aktiven Phase, wie vom Prüfarzt innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis beurteilt; 17) Jegliche Toxizität durch vorherige Antitumortherapie vor der ersten Dosis hat sich nicht auf CTCAE 5.0 Grad-Bewertung ≤ 1 erholt (außer Haarausfall, Grad 2 periphere Neuropathie und/oder andere unerwünschte Ereignisse ≤ Grad 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen); 18) Schwangere oder stillende Frauen; 19) Der Prüfarzt hält klinische oder laborchemische Anomalien oder andere Gründe für vorhanden, die den Probanden für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet machen.