Badanie kliniczne fazy 2 mające na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki kapsułek GH21 w połączeniu z tabletkami D-1553 u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi z mutacją KRASG12C

Kryteria włączenia:

• 1) Pacjenci lub ich przedstawiciele ustawowi mogą zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę (przed rozpoczęciem tego badania i jakichkolwiek procedur badawczych); 2) Wiek ≥ 18 lat, płeć męska lub żeńska; 3) Kohorta 1: Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca z mutacją KRASG12C, u których standardowa terapia zawiodła lub nie ma standardowej terapii i którzy byli leczeni inhibitorami KRASG12C; Kohorta 2: Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite (z wyjątkiem niedrobnokomórkowego raka płuca) z mutacją KRASG12C, u których standardowa terapia zawiodła lub nie ma standardowej terapii i którzy byli leczeni inhibitorami KRASG12C.

  4) Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę spełniającą definicję RECISTv1.1 (zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarach wcześniej napromienianych lub innych miejscach leczenia regionalnego zazwyczaj nie są uważane za mierzalne, chyba że występuje wyraźna progresja zmiany); 5) Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące; 6) Wynik sprawności ECOG: 0-1; 7) Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, zdefiniowaną następująco: Krew

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni;
  • Płytki krwi ≥ 100 × 10⁹/L bez przetoczenia trombopoetyny (TPO) i interleukiny-11 (IL-11) w ciągu 14 dni;
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L bez przetoczenia w ciągu 14 dni i bez erytropoetyny (EPO); Nerki
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (ULN) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min obliczony przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta lub eGFR ≥ 60 ml/min oszacowany za pomocą równania MDRD; Wątroba
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL;
  • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN; w przypadku przerzutów do wątroby, całkowita bilirubina ≤ 2,5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN; w przypadku przerzutów do wątroby, AST/ALT ≤ 5 × ULN; Krzepnięcie
  • Zmierzony międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową (INR < 2,5 × ULN) oraz PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów;

  • Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową (APTT < 2,5 × ULN) oraz PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

    8) Mężczyźni zdolni do prokreacji i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej lub abstynencji) od podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy ≤ 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.

Kryteria wykluczenia:

• 1) Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię, środki biologiczne do terapii przeciwnowotworowej w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką, radioterapię, terapię hormonalną i inne leki przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem następujących:

  • nitrozomocznik lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym zastosowaniem leków badawczych;
  • doustny fluorouracyl, małocząsteczkowe leki celowane oraz zioła chińskie lub chińskie leki patentowe o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni przed pierwszym zastosowaniem leków badawczych (w zależności od tego, co jest krótsze);
  • Miejscowa radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed pierwszym zastosowaniem leków badawczych; 2) Otrzymywanie innych nienadzorowanych leków lub terapii badawczych w ciągu 5 okresów półtrwania lub 4 tygodni (w zależności od tego, co jest krótsze) przed pierwszą dawką; 3) Pacjenci, którzy przeszli poważną operację narządów (z wyłączeniem biopsji igłowej) lub doznali znacznego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, lub wymagali planowej operacji podczas badania; 4) Stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub P-gp w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką; 5) Wcześniejsze leczenie innymi inhibitorami SHP2. 6) Dowody na następujące choroby serca: ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
  • Niewydolność serca stopnia III-IV według funkcjonalnej klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego podczas badania przesiewowego;
  • frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) podczas badania przesiewowego;
  • poprawiony według Fridericia odstęp QT (QTcF) ≥ 450 ms (mężczyźni) i ≥ 470 ms (kobiety) podczas badania przesiewowego;
  • słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) po leczeniu farmakologicznym podczas badania przesiewowego; 7) Dysfagia lub choroby przewodu pokarmowego lub inne stany upośledzające wchłanianie leków, takie jak niedrożność jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół krótkiego jelita, zaburzenia opróżniania żołądka lub ciężka toksyczność związana z przewodem pokarmowym przed pierwszą dawką i nie ustąpiła do stopnia poniżej 2; lub potwierdzone klinicznie istotne lub ostre choroby przewodu pokarmowego; 8) Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wysięk opłucnowy wymagający powtarzanego drenażu (raz w miesiącu lub częściej); 9) Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu lub z objawami aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego, w tym bólem głowy, wymiotami i zawrotami głowy, kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria, a bezobjawowi pacjenci z leczonymi lub nieleczonymi zmianami OUN kwalifikują się: • Mierzalne zmiany zlokalizowane poza OUN określone przez RECISTv1.1;
  • Stabilne przerzuty do mózgu po leczeniu definiuje się jako brak dowodów na progresję choroby lub krwawienie w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia, oraz hormony steroidowe i inne środki terapeutyczne są odstawione co najmniej 14 dni przed rekrutacją; 10) Pacjenci ze śródmiąższowym zapaleniem płuc w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej choroby śródmiąższowej płuc; 11) Nadciśnieniowe/zatorowe zdarzenia zakrzepowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, takie jak udar mózgu (w tym przejściowy atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; 12) Pacjenci z wywiadem innych nowotworów złośliwych (wyleczony rak płaskonabłonkowy skóry in situ, rak podstawnokomórkowy i rak szyjki macicy in situ, które nie nawróciły przez 5 lat, chyba że badacz uważa, że mogą być włączeni; w etapie eskalacji dawki, chyba że badacz uważa, że mogą być włączeni); 13) Pacjenci, którzy mają historię ciężkiej alergii, lub mają historię alergii na leki testowe/jakiekolwiek substancje pomocnicze/leki terapii skojarzonej, lub mają historię alergii na wiele leków; 14) Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni i liczba kopii DNA > 1000 IU/ml); lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV dodatnie, HCV RNA > górna granica normy); lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (przeciwciała HIV dodatnie); 15) Aktywne zakażenie (≥ stopień 2) wymagające leczenia przeciwinfekcyjnego lub gorączka o nieznanej przyczynie przekraczająca 38°C w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; 16) Choroby autoimmunologiczne w fazie aktywnej ocenione przez badacza w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; 17) Jakakolwiek toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym przed pierwszą dawką nie ustąpiła do oceny CTCAE 5.0 stopnia ≤ 1 (chyba że łysienie, obwodowa neuropatia stopnia 2 i/lub inne zdarzenia niepożądane ≤ stopnia 2, które nie stwarzają ryzyka bezpieczeństwa); 18) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią; 19) Badacz uważa, że istnieją jakiekolwiek kliniczne lub laboratoryjne nieprawidłowości lub inne powody, które sprawiają, że uczestnik nie nadaje się do udziału w tym badaniu klinicznym.