Fase 2 klinisk undersøgelse til evaluering af effekt, sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik for GH21-kapsler kombineret med D-1553-tabletter hos forsøgspersoner med lokal avanceret eller metastatisk solide tumorer med KRASG12C-mutationen

Inklusionskriterier:

• 1) Patienter eller deres lovlige repræsentanter kan forstå og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring (før påbegyndelse af denne undersøgelse og nogen undersøgelsesprocedurer); 2) Alder ≥ 18 år, mand eller kvinde; 3) Kohorte 1: Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalavanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft med KRASG12C-mutation, som har fejlet standardbehandling eller ingen standardbehandling og er blevet behandlet med KRASG12C-hæmmere; Kohorte 2: Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalavanceret eller metastatisk solid tumor (undtagen ikke-småcellet lungekræft) med KRASG12C-mutation, som har fejlet standardbehandling eller har ingen standardbehandling og er blevet behandlet med KRASG12C-hæmmere.

  4) Patienter skal have mindst én målebar læsion, der opfylder definitionen af RECISTv1.1 (tumørlæsioner placeret i tidligere bestrålede områder eller andre lokoregionale behandlingssteder betragtes generelt ikke som målelige, medmindre der er sikker progression af læsionen); 5) Forventet overlevelse ≥ 3 måneder; 6) ECOG præstationsscore: 0-1; 7) Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger: Blod

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 14 dage;
  • Blodplader ≥100×10⁹/L uden trombopoietin (TPO) og interleukin-11 (IL-11) transfusion inden for 14 dage;
  • Hæmoglobin ≥ 90 g/L uden transfusion inden for 14 dage og uden erytropoietin (EPO); Nyre
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning eller eGFR ≥ 60 ml/min estimeret ved MDRD-ligningen; Lever
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL;
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; i tilfælde af levermetastase, total bilirubin ≤ 2,5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN; i tilfælde af levermetastase, AST/ALT ≤ 5 × ULN; Koagulation
  • International normaliseret forhold (INR) og protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten modtager antikoagulantbehandling (INR < 2,5 × ULN) og PT eller PTT er inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia;

  • Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten modtager antikoagulantbehandling (APTT < 2,5 × ULN) og PT eller PTT er inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.

    8) Mænd med barnepotentiale og kvinder med barnepotentiale skal acceptere at praktisere sikker prævention (hormonelle eller barrieremetoder eller afholdenhed) fra underskrivelse af informeret samtykke indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Kvinder med barnepotentiale skal have en negativ graviditetstest ≤ 7 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin.

Eksklusionskriterier:

• 1) Patienter, der har modtaget kemoterapi, biologiske midler til antikræftbehandling inden for 3 uger før første dosis, strålebehandling, endokrin terapi og andre antikræftmidler inden for 4 uger før første dosis, undtagen følgende:

  • nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før første anvendelse af undersøgelsesmedicin;
  • oral fluorouracil, småmolekylære målrettede lægemidler og kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin med antikræftindikationer inden for 5 halveringstider eller 2 uger før første anvendelse af undersøgelsesmedicin (hvad der er kortest);
  • Lokal palliativ strålebehandling inden for 2 uger før første anvendelse af undersøgelsesmedicin; 2) Modtagelse af andre ikke-markedsførte undersøgelsesmediciner eller behandlinger inden for 5 halveringstider eller 4 uger (hvad der er kortest) før første dosis; 3) Patienter, der har gennemgået større organkirurgi (undtagen nålebiopsi) eller har haft betydelig traume inden for 4 uger før første dosis, eller kræver elektiv kirurgi under forsøget; 4) Anvendelse af stærke hæmmere eller stærke induktorer af CYP3A4 eller P-gp inden for 2 uger eller 5 halveringstider før første dosis; 5) Tidligere behandling med andre SHP2-hæmmere. 6) Bevis for følgende hjertesygdomme: akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar bypass-kirurgi, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis;
  • Grad III-IV hjertesvigt ifølge New York Heart Association funktionsklassifikation ved screening;
  • venstresidig udstødningsfraktion (LVEF) ≤50% ved ekkokardiografi (ECHO) ved screening;
  • Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) ≥450 ms (mand) og ≥470 ms (kvinde) ved screening;
  • dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) efter medicinsk behandling ved screening; 7) Synkebesvær eller gastrointestinale sygdomme eller andre malabsorptionsforhold, der påvirker medicinabsorption, såsom tarmobstruktion, Crohns sygdom, ulcerøs colitis, kort tarmsyndrom, forstyrret mavetømning eller alvorlig gastrointestinal relateret toksicitet før første dosis og ikke genoprettet til mindre end grad 2; eller bekræftet at have klinisk signifikant eller akut gastrointestinal sygdom; 8) Ukontrolleret pleural væske, perikardievæske eller pleural væske, der kræver gentagen drænage (en gang om måneden eller hyppigere); 9) Patienter med aktive hjernemetastaser eller med symptomer på aktive centralnervesystemmetastaser inklusive hovedpine, opkastning og svimmelhed er kun berettigede, hvis alle følgende kriterier er opfyldt, og asymptomatiske patienter med CNS-læsioner behandlet eller ubehandlede er berettigede: • Målelige læsioner placeret uden for CNS som bestemt af RECISTv1.1;
  • Stabile hjernemetastaser efter behandling defineres som ingen evidens for sygdomsprogression eller blødning inden for 28 dage før behandlingsstart, og steroidhormoner og andre terapeutiske midler er stoppet i mindst 14 dage før inddragelse; 10) patienter med interstitiel lungebetændelse inden for 6 måneder før første dosis, eller nogen evidens for klinisk aktiv interstitiel lunge sygdom; 11) Hyperarterielle/venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder før første dosis, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive midlertidig iskæmisk anfald), dyb venetrombose og lungeemboli; 12) Patienter med en historie af andre ondartede tumorer (helbredt hudpladecellecarcinom in situ, basalcellecarcinom og cervikal carcinoma in situ, der ikke har recidiveret i 5 år, medmindre undersøgeren mener, at de kan inddrages; i dosiseskaleringsfasen, medmindre undersøgeren mener, at de kan inddrages); 13) Patienter, der har en historie med svær allergi, eller har en historie med allergi over for testmedicin/eventuelle hjælpestoffer/kombinationsbehandlingsmedicin, eller har en historie med allergi over for flere lægemidler; 14) Hepatitis B-virusinfektion (HBsAg positiv og DNA-kopital > 1000 IU/ml); eller hepatitis C-virusinfektion (HCV-antistof positiv, HCV RNA > øvre normalgrænse); eller human immundefektvirusinfektion (HIV-antistof positiv); 15) Aktiv infektion (≥ Grad 2) krævende anti-infektiv behandling eller feber af ukendt oprindelse over 38°C inden for 28 dage før første dosis; 16) Autoimmune sygdomme i aktiv fase som vurderet af undersøgeren inden for 28 dage før første dosis; 17) Enhver toksicitet forårsaget af tidligere antikræftbehandling før første dosis ikke genoprettet CTCAE 5.0 gradsevaluering ≤ 1 (medmindre hårtab, grad 2 perifer neuropati og/eller andre bivirkninger ≤ grad 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko); 18) Gravide eller ammende kvinder; 19) Undersøgeren vurderer, at der er nogen kliniske eller laboratorieabnormaliteter eller andre årsager, der gør forsøgspersonen uegnet til at deltage i denne kliniske undersøgelse.