Fase 2 -kliininen tutkimus GH21-kapseleiden ja D-1553-tablettien yhdistelmän tehon, turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi paikallisesti edistyneiden tai etäpesäkkeiden muodostaneiden kiinteiden kasvainten potilailla, joilla on KRASG12C-mutaatio

Osallistumiskriteerit:

• 1) Potilaat tai heidän lailliset edustajansa ymmärtävät ja allekirjoittavat vapaaehtoisesti kirjallisen informoidun suostumuksen (ennen tämän tutkimuksen ja minkään tutkimusmenettelyn aloittamista); 2) Ikä ≥ 18 vuotta, mies tai nainen; 3) Kohortti 1: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeellinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jolla on KRASG12C-mutaatio, ja jotka ovat epäonnistuneet standarditerapiassa tai joilla ei ole standarditerapiaa ja jotka ovat saaneet KRASG12C-estäjien hoitoa; Kohortti 2: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeellinen kiinteä kasvain (paitsi ei-pienisoluinen keuhkosyöpä), jolla on KRASG12C-mutaatio, ja jotka ovat epäonnistuneet standarditerapiassa tai joilla ei ole standarditerapiaa ja jotka ovat saaneet KRASG12C-estäjien hoitoa.

  4) Potilailla on oltava vähintään yksi mitattava leesio, joka täyttää RECISTv1.1:n määritelmän (kasvaimet, jotka sijaitsevat aiemmin säteillyillä alueilla tai muilla paikallisilla hoidon alueilla, eivät yleensä ole mitattavia, ellei leesion selkeää etenemistä ole); 5) Odotettu elossaolo ≥ 3 kuukautta; 6) ECOG suorituskykypistemäärä: 0-1; 7) Potilailla on oltava riittävä elintoiminta, määritelty seuraavasti: Veri

  • Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ilman granulosyytti-kasvutekijätukea 14 päivän sisällä;
  • Verihiutaleet ≥100×109/L ilman trombopoietiini (TPO) ja interleukiini-11 (IL-11) transfuusiota 14 päivän sisällä;
  • Hemoglobiini ≥ 90 g/L ilman transfuusiota 14 päivän sisällä ja ilman erytropoietiinia (EPO); Munuaiset
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistus ≥ 60 ml/min laskettuna muokatulla Cockcroft-Gault-yhtälöllä tai eGFR ≥ 60 ml/min arvioitu MDRD-yhtälöllä; Maksa
  • Albuminiini ≥ 3,0 g/dL;
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN; maksan etäpesäkkeiden tapauksessa kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN; maksan etäpesäkkeiden tapauksessa AST/ALT ≤ 5 × ULN; Veren hyytyminen
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas ole antikoagulanttihoidossa (INR < 2,5 × ULN) ja PT tai PTT on antikoagulanttien tarkoitetun käytön terapialueella;

  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas ole antikoagulanttihoidossa (APTT < 2,5 × ULN) ja PT tai PTT on antikoagulanttien tarkoitetun käytön terapialueella.

    8) Lastensynnyttämiskykyiset miehet ja naiset on suostuttava luotettavaan ehkäisyyn (hormonaalinen tai esteellinen menetelmä tai pidättyminen) informoidun suostumuksen allekirjoittamisesta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen 6 kuukauteen. Lastensynnyttämiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti ≤ 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.

Poissulkemiskriteerit:

• 1) Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, biologisia aineita syöpähoitoon 3 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, sädehoitoa, endokriinihoidon ja muita syöpälääkkeitä 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, paitsi seuraavat:

  • nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden käyttöä;
  • suun kautta annettua fluorourasilia, pienen molekyylin kohdennettuja lääkkeitä ja kiinalaista yrtti- tai patenttilääkettä syöpäindikaatioilla 5 puoliintumisajan tai 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden käyttöä (kumpi on lyhyempi);
  • Paikallista palliatiivista sädehoitoa 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden käyttöä; 2) Muiden markkinoille saamattomien tutkimuslääkkeiden tai hoitojen saaminen 5 puoliintumisajan tai 4 viikon sisällä (kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä annosta; 3) Potilaat, joille on tehty suurielinleikkaus (paitsi neulabiopsia) tai joilla on ollut merkittävä trauma 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, tai jotka tarvitsevat valinnaisen leikkauksen tutkimuksen aikana; 4) CYP3A4:n tai P-gp:n vahvojen estäjien tai indusoijien käyttö 2 viikkoa tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä annosta; 5) Aiempi hoito muilla SHP2-estäjillä. 6) Todiste seuraavista sydänsairauksista: akuutti sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, sepelvaltimon ohitusleikkaus, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta;
  • III-IV-luokan sydämen vajaatoiminta New Yorkin sydänyhdistyksen toiminnallisen luokituksen mukaan seulonnassa;
  • vasemman kammion tyhjöysosuus (LVEF) ≤50 % ekokardiografiassa (ECHO) seulonnassa;
  • Friderician korjattu QT-väli (QTcF) ≥450 ms (miehillä) ja ≥470 ms (naisilla) seulonnassa;
  • huonosti kontrolloitu verenpaine (systolinen verenpaine ≥160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg) lääkehoidon jälkeen seulonnassa; 7) Nielun vaikeus tai ruoansulatuskanavan sairaudet tai muut imeytymishäiriöt, jotka vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen, kuten suolen tukos, Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, lyhyt suoli -oireyhtymä, mahalaukun tyhjentymishäiriö tai vakava ruoansulatuskanavaan liittyvä myrkyllisyys ennen ensimmäistä annosta eikä toipunut alle asteen 2; tai vahvistettu kliinisesti merkittävä tai akuutti ruoansulatuskanavan sairaus; 8) Kontrolloimaton keuhkopussineste, sydänpussineste tai keuhkopussineste, joka vaatii toistuvaa dreenauksia (kerran kuukaudessa tai useammin); 9) Potilaat, joilla on aktiivisia aivometastaaseja tai joilla on oireita aktiivisista keskushermoston metastaaseista, mukaan lukien päänsärky, oksentelu ja huimaus, ovat kelvollisia vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät, ja oireettomat potilaat, joilla on keskushermoston vaurioita hoidettuina tai hoitamattomina, ovat kelvollisia: • RECISTv1.1:n mukaan keskushermoston ulkopuolella sijaitsevat mitattavat leesiot;
  • Hoidon jälkeen vakaat aivometastaasit määritellään siten, että ei ole todisteita sairauden etenemisestä tai verenvuodosta 28 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista, ja steroidihormonit ja muut hoitoaineet on lopetettu vähintään 14 päivää ennen osallistumista; 10) potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkokuume 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta, tai joilla on mitään todisteita kliinisesti aktiivisesta interstitiaalikeuhkosairaudesta; 11) Hyperarteriaaliset/venööset tromboottiset tapahtumat 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien tilapäinen iskeeminen kohtaus), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia; 12) Potilaat, joilla on muiden pahanlaatuisten kasvainten historia (parannettu ihon paikallinen levyepiteelikarsinooma, basaliskarsinooma ja kohdunkaulan paikallinen karsinooma, joita ei ole toistunut 5 vuoteen, ellei tutkija usko heidän voivan osallistua; annoksenkorotusvaiheessa, ellei tutkija usko heidän voivan osallistua); 13) Potilaat, joilla on vakavan allergian historia, tai joilla on allergiahistoria testilääkkeisiin/mihin tahansa apuaineisiin/yhdistelmähoitolääkkeisiin, tai joilla on monilääkeallergian historia; 14) Hepatiitti B -virustartunta (HBsAg positiivinen ja DNA-kopioluku > 1000 IU/ml); tai hepatiitti C -virustartunta (HCV-vasta-aine positiivinen, HCV-RNA > yläraja); tai ihmisen immunikatovirustartunta (HIV-vasta-aine positiivinen); 15) Aktiivinen infektio (≥ aste 2), joka vaatii infektiohoitoa tai tuntemattoman alkuperän kuume yli 38 °C 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; 16) Tutkijan arvioimana aktiivivaiheessa oleva autoimmuunisairaus 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; 17) Mikä tahansa aiemman syöpähoidon aiheuttama myrkyllisyys ennen ensimmäistä annosta ei ole toipunut CTCAE 5.0 asteen arvioinnissa ≤ 1 (paitsi kaljuus, asteen 2 ääreishermostovaurio ja/tai muut haittatapahtumat ≤ aste 2, jotka eivät aiheuta turvallisuusriskiä); 18) Raskaana olevat tai imettävät naiset; 19) Tutkija katsoo, että on mitä tahansa kliinisiä tai laboratorio-poikkeavuuksia tai muita syitä, jotka tekevät koehenkilöstä sopimattoman osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.