Estudo Clínico de Fase 2 para Avaliar a Eficácia, Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética das Cápsulas GH21 em Combinação com os Comprimidos D-1553 em Indivíduos com Tumores Sólidos Localmente Avançados ou Metastáticos com a Mutação KRASG12C

Critérios de Inclusão:

• 1) Os doentes ou os seus representantes legais devem compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado escrito (antes do início deste estudo e de quaisquer procedimentos do estudo); 2) Idade ≥ 18 anos, masculino ou feminino; 3) Coorte 1: Cancro do pulmão de não pequenas células localmente avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, com mutação KRASG12C, que falharam à terapêutica padrão ou não têm terapêutica padrão e foram tratados com inibidores de KRASG12C; Coorte 2: Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos (exceto cancro do pulmão de não pequenas células) confirmados histológica ou citologicamente, com mutação KRASG12C, que falharam à terapêutica padrão ou não têm terapêutica padrão e foram tratados com inibidores de KRASG12C.

  4) Os doentes devem ter pelo menos uma lesão mensurável que cumpra a definição de RECISTv1.1 (as lesões tumorais localizadas em áreas previamente irradiadas ou outros locais de tratamento locorregional geralmente não são consideradas mensuráveis, a menos que haja progressão definida da lesão); 5) Esperança de vida ≥ 3 meses; 6) Pontuação de performance ECOG: 0-1; 7) Os doentes devem ter função orgânica adequada, definida da seguinte forma: Sangue

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L sem suporte de fator estimulante de colónias de granulócitos nos últimos 14 dias;
  • Plaquetas ≥100×10⁹/L sem transfusão de trombopoietina (TPO) e interleucina-11 (IL-11) nos últimos 14 dias;
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L sem transfusão nos últimos 14 dias e sem eritropoietina (EPO); Renal
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou depuração da creatinina ≥ 60 ml/min calculada usando a equação de Cockcroft-Gault modificada ou TFGe ≥ 60 ml/min estimada pela equação MDRD; Hepática
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL;
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; em caso de metástase hepática, bilirrubina total ≤ 2,5 × LSN;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × LSN; em caso de metástase hepática, AST/ALT ≤ 5 × LSN; Coagulação
  • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o doente esteja a receber terapia anticoagulante (INR < 2,5 × LSN) e o PT ou PTT esteja dentro da gama terapêutica do uso pretendido dos anticoagulantes;

  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o doente esteja a receber terapia anticoagulante (APTT < 2,5 × LSN) e o PT ou PTT esteja dentro da gama terapêutica do uso pretendido dos anticoagulantes.

    8) Homens com potencial de procriação e mulheres com potencial de procriação devem concordar em praticar contraceção fiável (métodos hormonais ou de barreira ou abstinência) desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do fármaco do estudo. Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez negativo ≤ 7 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1) Doentes que tenham recebido quimioterapia, agentes biológicos para terapia antitumoral nas 3 semanas anteriores à primeira dose, radioterapia, terapia endócrina e outros fármacos antitumorais nas 4 semanas anteriores à primeira dose, exceto os seguintes:

  • Nitrosoureias ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores ao primeiro uso dos fármacos do estudo;
  • Fluorouracilo oral, fármacos-alvo de pequenas moléculas e fitoterapia ou medicamentos tradicionais chineses com indicações antitumorais dentro de 5 meias-vidas ou 2 semanas antes do primeiro uso dos fármacos do estudo (o que for mais curto);
  • Radioterapia paliativa local nas 2 semanas anteriores ao primeiro uso dos fármacos do estudo; 2) Receber outros fármacos ou tratamentos de investigação não comercializados dentro de 5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for mais curto) antes da primeira dose; 3) Doentes submetidos a cirurgia de órgão principal (excluindo biópsia por agulha) ou com trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou que necessitem de cirurgia eletiva durante o ensaio; 4) Uso de inibidores fortes ou indutores fortes de CYP3A4 ou P-gp dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose; 5) Tratamento prévio com outros inibidores de SHP2. 6) Evidência das seguintes doenças cardíacas: enfarte agudo do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização coronária, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório nos 6 meses anteriores à primeira dose;
  • Insuficiência cardíaca grau III-IV de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association no rastreio;
  • Fracção de ejecção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤50% por ecocardiografia (ECO) no rastreio;
  • Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) ≥450 ms (masculino) e ≥470 ms (feminino) no rastreio;
  • Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) após terapêutica medicamentosa no rastreio; 7) Dificuldade em engolir ou doenças gastrointestinais ou outras condições de má absorção que afetem a absorção do fármaco, como obstrução intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, síndrome do intestino curto, perturbação do esvaziamento gástrico ou toxicidade gastrointestinal grave antes da primeira dose e não recuperada para menos que grau 2; ou confirmado ter doenças gastrointestinais clinicamente significativas ou agudas; 8) Derrame pleural, derrame pericárdico ou derrame pleural não controlados que necessitem de drenagem repetida (uma vez por mês ou mais frequentemente); 9) Doentes com metástases cerebrais ativas ou com sintomas de metástases ativas do sistema nervoso central, incluindo dor de cabeça, vómitos e vertigens, são elegíveis apenas se cumprirem todos os seguintes critérios, e doentes assintomáticos com lesões do SNC tratadas ou não tratadas são elegíveis: • Lesões mensuráveis localizadas fora do SNC determinadas por RECISTv1.1;
  • Metástases cerebrais estáveis após tratamento são definidas como sem evidência de progressão da doença ou hemorragia nos 28 dias antes do início do tratamento, e os esteroides e outros agentes terapêuticos são descontinuados pelo menos 14 dias antes da inscrição; 10) doentes com pneumonia intersticial nos 6 meses anteriores à primeira dose, ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa; 11) Eventos trombóticos arteriais/venosos hiperativos nos 6 meses anteriores à primeira dose, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar; 12) Doentes com história de outros tumores malignos (carcinoma espinocelular in situ da pele curado, carcinoma basocelular e carcinoma cervical in situ que não recidivaram há 5 anos, a menos que o investigador considere que podem ser inscritos; na fase de escalada de dose, a menos que o investigador considere que podem ser inscritos); 13) Doentes com história de alergia grave, ou com história de alergia aos fármacos de teste/quaisquer excipientes/fármacos de terapia combinada, ou com história de alergia a múltiplos fármacos; 14) Infeção pelo vírus da hepatite B (HBsAg positivo e número de cópias de DNA > 1000 UI/ml); ou infeção pelo vírus da hepatite C (anticorpo HCV positivo, RNA HCV > limite superior do normal); ou infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (anticorpo HIV positivo); 15) Infeção ativa (≥ Grau 2) que necessite de tratamento anti-infecioso ou febre de origem desconhecida superior a 38°C nos 28 dias anteriores à primeira dose; 16) Doenças autoimunes em fase ativa, conforme julgado pelo investigador, nos 28 dias anteriores à primeira dose; 17) Qualquer toxicidade causada por tratamento antitumoral prévio antes da primeira dose que não tenha recuperado para avaliação CTCAE 5.0 grau ≤ 1 (exceto alopecia, neuropatia periférica grau 2 e/ou outros eventos adversos ≤ grau 2 que não representem risco de segurança); 18) Mulheres grávidas ou a amamentar; 19) O investigador considera que existem quaisquer anomalias clínicas ou laboratoriais ou outras razões que tornem o sujeito inadequado para participar neste estudo clínico.