Estudio Clínico de Fase 2 para Evaluar la Eficacia, Seguridad, Tolerabilidad y Farmacocinética de las Cápsulas GH21 Combinadas con los Comprimidos D-1553 en Sujetos con Tumores Sólidos Localmente Avanzados o Metastásicos con la Mutación KRASG12C

Criterios de inclusión:

• 1) Los pacientes o sus representantes legales pueden comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito (antes de iniciar este estudio y cualquier procedimiento del estudio); 2) Edad ≥ 18 años, hombre o mujer; 3) Cohorte 1: Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente con mutación KRASG12C que han fallado la terapia estándar o no tienen terapia estándar y han sido tratados con inhibidores de KRASG12C; Cohorte 2: Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (excepto cáncer de pulmón de células no pequeñas) con mutación KRASG12C que han fallado la terapia estándar o no tienen terapia estándar y han sido tratados con inhibidores de KRASG12C.

  4) Los pacientes deben tener al menos una lesión medible que cumpla con la definición de RECISTv1.1 (las lesiones tumorales ubicadas en áreas previamente irradiadas u otros sitios de tratamiento locorregional generalmente no se consideran medibles a menos que haya una progresión definida de la lesión); 5) Supervivencia esperada ≥ 3 meses; 6) Puntuación de estado funcional ECOG: 0-1; 7) Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera: Sangre

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 109/L sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días;
  • Plaquetas ≥100×109/L sin transfusión de trombopoyetina (TPO) e interleucina-11 (IL-11) dentro de los 14 días;
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L sin transfusión dentro de los 14 días y sin eritropoyetina (EPO); Renal
  • Creatinina sérica ≤ 1.5 veces el límite superior normal (ULN) o depuración de creatinina ≥ 60 ml/min calculada usando la ecuación de Cockcroft-Gault modificada o TFGe ≥ 60 ml/min estimada por la ecuación MDRD; Hígado
  • Albúmina ≥ 3.0 g/dL;
  • Bilirrubina total ≤ 1.5 × ULN; en caso de metástasis hepática, bilirrubina total ≤ 2.5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2.5 × ULN; en caso de metástasis hepática, AST/ALT ≤ 5 × ULN; Coagulación
  • Razón normalizada internacional (INR) y tiempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante (INR < 2.5 × ULN) y el PT o TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes;

  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1.5 × ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante (APTT < 2.5 × ULN) y el PT o TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

    8) Los hombres con potencial reproductivo y las mujeres con potencial reproductivo deben acordar practicar una anticoncepción confiable (métodos hormonales o de barrera o abstinencia) desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa ≤ 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

• 1) Pacientes que han recibido quimioterapia, agentes biológicos para terapia antitumoral dentro de las 3 semanas antes de la primera dosis, radioterapia, terapia endocrina y otros fármacos antitumorales dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, excepto lo siguiente:

  • nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas antes del primer uso de los fármacos del estudio;
  • fluorouracilo oral, fármacos dirigidos de molécula pequeña y medicina herbal china o medicamento patentado chino con indicaciones antitumorales dentro de 5 vidas medias o 2 semanas antes del primer uso de los fármacos del estudio (lo que sea más corto);
  • Radioterapia paliativa local dentro de las 2 semanas antes del primer uso de los fármacos del estudio; 2) Recibir otros fármacos o tratamientos de investigación no comercializados dentro de 5 vidas medias o 4 semanas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis; 3) Pacientes que se sometieron a cirugía de órgano mayor (excluyendo biopsia con aguja) o tuvieron traumatismo significativo dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, o requirieron cirugía electiva durante el ensayo; 4) Uso de inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4 o P-gp dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias antes de la primera dosis; 5) Tratamiento previo con otros inhibidores de SHP2. 6) Evidencia de las siguientes enfermedades cardíacas: infarto agudo de miocardio, angina inestable, bypass de arteria coronaria, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis;
  • Insuficiencia cardíaca de grado III-IV según la clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York en el cribado;
  • fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50% por ecocardiografía (ECO) en el cribado;
  • intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) ≥450 ms (hombre) y ≥470 ms (mujer) en el cribado;
  • hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) después de la terapia farmacológica en el cribado; 7) Disfagia o enfermedades gastrointestinales u otras condiciones de malabsorción que afecten la absorción del fármaco, como obstrucción intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de intestino corto, trastorno de vaciamiento gástrico o toxicidad gastrointestinal grave antes de la primera dosis y no recuperada a menos de grado 2; o confirmación de enfermedades gastrointestinales clínicamente significativas o agudas; 8) Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o derrame pleural que requiera drenaje repetido (una vez al mes o con mayor frecuencia); 9) Los pacientes con metástasis cerebrales activas o con síntomas de metástasis activas del sistema nervioso central que incluyen dolor de cabeza, vómitos y vértigo son elegibles solo si se cumplen todos los siguientes criterios, y los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas o no tratadas son elegibles: • Lesiones medibles ubicadas fuera del SNC según lo determinado por RECISTv1.1;
  • Las metástasis cerebrales estables después del tratamiento se definen como sin evidencia de progresión de la enfermedad o hemorragia dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento, y se suspenden las hormonas esteroides y otros agentes terapéuticos al menos 14 días antes de la inscripción; 10) pacientes con neumonía intersticial dentro de los 6 meses antes de la primera dosis, o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa; 11) Eventos trombóticos arteriales/venosos hiperactivos dentro de los 6 meses antes de la primera dosis, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar; 12) Pacientes con antecedentes de otros tumores malignos (carcinoma de células escamosas de piel curado in situ, carcinoma de células basales y carcinoma cervical in situ que no han recurrido durante 5 años, a menos que el investigador crea que pueden ser inscritos; en la etapa de escalada de dosis, a menos que el investigador crea que pueden ser inscritos); 13) Pacientes que tienen antecedentes de alergia grave, o tienen antecedentes de alergia a los fármacos de prueba/cualquier excipiente/fármacos de terapia combinada, o tienen antecedentes de alergia a múltiples fármacos; 14) Infección por virus de la hepatitis B (HBsAg positivo y número de copias de ADN > 1000 UI/ml); o infección por virus de la hepatitis C (anticuerpo contra VHC positivo, ARN del VHC > límite superior normal); o infección por virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpo contra VIH positivo); 15) Infección activa (≥ Grado 2) que requiera tratamiento antiinfeccioso o fiebre de origen desconocido que exceda 38°C dentro de los 28 días antes de la primera dosis; 16) enfermedades autoinmunes en etapa activa según el criterio del investigador dentro de los 28 días previos a la primera dosis; 17) Cualquier toxicidad causada por el tratamiento antitumoral previo antes de la primera dosis que no se haya recuperado a una evaluación de grado CTCAE 5.0 ≤ 1 (a menos que sea alopecia, neuropatía periférica de grado 2 y/o otros eventos adversos ≤ grado 2 que no representen un riesgo de seguridad); 18) Mujeres embarazadas o en período de lactancia; 19) El investigador considera que existen anormalidades clínicas o de laboratorio u otras razones que hacen que el sujeto no sea adecuado para participar en este estudio clínico.