アトピー性皮膚炎の一次予防のための新生児における胎脂の保持 (PROTEGO)

科学的根拠：

アトピー性皮膚炎（AD）は、通常幼少期に発症し、掻痒性湿疹病変、表皮バリア機能障害、免疫調節異常を特徴とする慢性、再発性、炎症性皮膚疾患である。 その有病率は世界的に上昇しており、先進工業国では10〜35％の小児に影響を与えている。 チリでは、疫学研究により、学齢期の子供の18〜22％、幼児の最大3分の1が医師によって診断されたADを有しており、相当な疾病負担が増加していることが示されている。 ADは「アトピーマーチ」の最初の症状となることが多く、食物アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎を引き起こす。

近年、いくつかの生物学的製剤や低分子治療薬が中等度から重度のADの管理に革命をもたらしたが、これらの治療は依然として高額であり、ほとんどの患者にとっては手が届かず、疾患の発症を予防することはできない。 したがって、効果的かつ実現可能な一次予防戦略の特定が、重要な未解決の課題となっている。

現在のAD発症メカニズムの理解では、相互作用する3つの領域が強調されている：(1) 表皮バリアの構造的・生化学的欠陥；(2) 偏ったタイプ2免疫応答；(3) 黄色ブドウ球菌の増殖による皮膚マイクロバイオータの変化。 フィラグリン（FLG）などの表皮タンパク質の欠陥は、経表皮水分喪失（TEWL）を増加させ、アレルゲンや微生物に対する透過性を高める一方で、免疫活性化と微生物バランスの乱れが炎症を永続させる。 これらの異常は、臨床症状が現れる前の人生の早期にしばしば出現するため、新生児期における皮膚バリアの成熟と微生物バランスを標的とした介入は、ADの発症率を低下させる可能性がある。

天然バリア保護剤としての胎脂：

胎脂（VC）は、子宮内で胎児の皮脂腺によって産生されるユニークなバイオフィルム様物質であり、水（約80％）、脂質（約10％）、およびタンパク質（約10％）が角化細胞と混ざり合って構成されている。 それは妊娠後期に胎児を覆い、羊水環境における皮膚の浸軟から保護し、角質層の最終分化を促進する。 VCは半透性と抗菌性を示し、生理学的バリアおよび自然免疫インターフェースとして機能する。 その脂質には、セラミド、コレステロール、遊離脂肪酸（出生後表皮バリア修復の主要構成要素）が含まれ、そのタンパク質には、LL-37、psoriasin、RNase 7、リゾチームなどの抗菌ペプチド、および脂質代謝に関与する酵素が含まれている。

これらの潜在的な利点にもかかわらず、世界中の多くの施設では、標準的な新生児清拭手順の一部として、出生後数時間以内にVCが定期的に除去されている。 早期除去により、子宮内から子宮外生活への最適な皮膚バリア移行をサポートする可能性のある生物学的活性マトリックスが失われる。 小規模な無作為化研究および観察研究では、胎脂除去を遅らせることで皮膚水分が増加し、皮膚pHが低下し、黄色ブドウ球菌や大腸菌による細菌コロニー形成を減少させる可能性が示唆されているが、追跡期間が短くサンプルサイズが小さいため、アトピー性皮膚炎やその他の疾患の発症率への長期的影響を評価した研究はなく、エビデンスは限られている。

PROTEGO試験は、出生後の胎脂保持が、定期的な早期除去と比較して、生後1年以内のAD発症リスクを低減し、皮膚健康の生物物理学的および微生物学的指標を改善するかどうかを検証することを目的としている。

研究デザイン：

PROTEGOは、多施設共同、無作為化、対照、並行群、評価者盲検臨床試験である。 本試験では、チリのサンティアゴにある3つの高出生数産科病院から、1,383人の妊婦とその新生児を登録する。 適格参加者は、健康な母親（年齢18歳以上）、単胎妊娠、健康な新生児の出産予定（在胎週数34週以上、出生体重2000g以上）である。 書面によるインフォームドコンセントの後、参加者は中央集約型インタラクティブ応答技術（IRT）システムにより、胎脂保持群または胎脂除去群のいずれかに1：1で無作為に割り付けられる。 無作為化は、臨床施設、分娩様式（経膣／帝王切開）、および親のアトピー既往歴によって層別化される。

分娩チームと親の盲検化は不可能であるため、本研究では単一盲検評価を用い、結果を評価する研究者が群の割り付けを知らないことを保証する。 参加者は、出生から12ヶ月まで、予定された訪問（24〜96時間後、7日後、1、3、6、9、12ヶ月後）を通じて追跡される。

安全性とモニタリング：

VCの保持または除去は、施設間で異なる標準的な慣行であり、最小リスクの介入と見なされる。 潜在的なリスクには、軽度の皮膚刺激、一過性紅斑、または入浴が過度に遅れた場合の低体温症の理論的リスクが含まれる。 これらは、標準的な新生児体温管理プロトコルと皮膚モニタリングによって軽減される。 有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）は、施設および国の規制に従って積極的に監視および報告される。

期待される影響：

胎脂保持が効果的であることが証明されれば、この試験は、アトピー性皮膚炎の一次予防のための、シンプルで低コスト、かつ普遍的に適用可能な戦略を導入する可能性がある。 この介入は、新しい薬剤や機器を導入するのではなく、日常的な新生児ケアを変更するものであるため、世界中の産科病棟、特に低・中所得国での高い応用可能性を有している。

臨床エンドポイントを超えて、PROTEGOは、早期の皮膚バリア生物学、新生児マイクロバイオーム、および遺伝子-環境相互作用（例：FLG変異体）に関する貴重なメカニズム的知見を生み出す。 統合された生物物理学的、微生物学的、トランスクリプトミクスデータセットは、周産期皮膚ケアと免疫発達を結びつける新たな経路を明らかにする可能性がある。 PROTEGOは、出生後の胎脂保持という単純な行為がアトピー性皮膚炎を予防できるかどうかを評価する初の大規模無作為化比較試験である。 臨床追跡調査と最先端のバリア・マイクロバイオーム分析を組み合わせることで、本研究はエビデンスに基づく新生児皮膚ケアを再定義し、人生の最初からアレルギー性および炎症性疾患の負担を軽減するための世界的な取り組みに貢献することを目指している。