Erhaltung der Käseschmiere bei Neugeborenen zur Primärprävention von atopischer Dermatitis (PROTEGO)

Wissenschaftliche Begründung:

Atopische Dermatitis (AD) ist eine chronische, rezidivierende, entzündliche Hauterkrankung, die typischerweise im frühen Kindesalter beginnt und durch juckende ekzematöse Läsionen, epidermale Barrierefunktionsstörungen und Immunfehlregulation gekennzeichnet ist. Ihre Prävalenz steigt weltweit und betrifft 10–35 % der Kinder in Industrieländern. In Chile zeigen epidemiologische Studien, dass 18–22 % der Schulkinder und bis zu ein Drittel der Kleinkinder eine ärztlich diagnostizierte AD haben, was auf eine erhebliche und zunehmende Krankheitslast hinweist. AD ist oft die erste Manifestation des "atopischen Marsches", der zu Nahrungsmittelallergien, Asthma und allergischer Rhinitis führt.

Obwohl mehrere biologische und kleinmolekulare Therapien kürzlich die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer AD revolutioniert haben, bleiben diese Behandlungen kostspielig, für die meisten Patienten unzugänglich und verhindern nicht den Krankheitsausbruch. Daher ist die Identifizierung wirksamer und praktikabler Primärpräventionsstrategien ein großer ungedeckter Bedarf.

Das aktuelle Verständnis der AD-Pathogenese hebt drei interagierende Bereiche hervor: (1) strukturelle und biochemische Defekte der epidermalen Barriere; (2) verzerrte Typ-2-Immunantworten; und (3) veränderte Hautmikrobiota mit vermehrter Besiedlung durch Staphylococcus aureus. Defekte in epidermalen Proteinen wie Filaggrin (FLG) erhöhen den transepidermalen Wasserverlust (TEWL) und die Permeabilität für Allergene und Mikroben, während Immunaktivierung und mikrobielles Ungleichgewicht die Entzündung aufrechterhalten. Da diese Abnormalitäten früh im Leben auftreten – oft vor klinischen Symptomen – könnten Interventionen, die auf die Hautbarrierereifung und das mikrobielle Gleichgewicht in der Neugeborenenperiode abzielen, die AD-Inzidenz verringern.

Vernix Caseosa als natürlicher Barrieredeschützer:

Vernix caseosa (VC) ist eine einzigartige, biofilmähnliche Substanz, die in utero von fetalen Talgdrüsen produziert wird und aus Wasser (≈ 80 %), Lipiden (≈ 10 %) und Proteinen (≈ 10 %) besteht, die mit Korneozyten vermischt sind. Sie bedeckt den Fötus während des dritten Trimesters, schützt die Haut vor Mazeration in der Fruchtwasserumgebung und fördert die terminale Differenzierung des Stratum corneum. VC weist semipermeable und antimikrobielle Eigenschaften auf und fungiert als physiologische Barriere und angeborene Immunschnittstelle. Ihre Lipide umfassen Ceramide, Cholesterin und freie Fettsäuren – Schlüsselkomponenten der postnatalen epidermalen Barrierereparatur – während ihre Proteine antimikrobielle Peptide wie LL-37, Psoriasin, RNase 7 und Lysozym sowie Enzyme des Lipidstoffwechsels einschließen.

Trotz dieser potenziellen Vorteile wird VC in vielen Einrichtungen weltweit routinemäßig innerhalb weniger Stunden nach der Geburt im Rahmen standardisierter Neugeborenenreinigungsverfahren entfernt. Die frühzeitige Entfernung beseitigt eine biologisch aktive Matrix, die den optimalen Übergang der Hautbarriere vom intrauterinen zum extrauterinen Leben unterstützen könnte. Kleine randomisierte und Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass eine verzögerte Vernix-Entfernung die Hautfeuchtigkeit erhöht, den Haut-pH-Wert senkt und möglicherweise die bakterielle Besiedlung durch S. aureus und E. coli verringert, aber die Evidenz ist durch kurze Nachbeobachtungszeit und kleine Stichprobengrößen begrenzt, und keine Studien haben ihre langfristige Auswirkung auf die Inzidenz von atopischer Dermatitis und anderen Erkrankungen bewertet.

Die PROTEGO-Studie zielt darauf ab, zu testen, ob das Behalten von Vernix caseosa nach der Geburt im Vergleich zur routinemäßigen frühzeitigen Entfernung das Risiko für die Entwicklung von AD im ersten Lebensjahr verringert und biophysikalische und mikrobiologische Indikatoren der Hautgesundheit verbessert.

Studiendesign:

PROTEGO ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, parallele Gruppen-Studie mit verbindeter Bewertung. Die Studie wird 1.383 schwangere Frauen und ihre Neugeborenen aus drei geburtenstarken Entbindungskliniken in Santiago, Chile, einschließen. Teilnahmeberechtigt sind gesunde Mütter ≥ 18 Jahre mit Einlingsschwangerschaft und erwarteter Geburt eines gesunden Neugeborenen (≥ 34 Wochen, Geburtsgewicht ≥ 2000 g). Nach schriftlicher Einwilligung werden die Teilnehmerinnen über ein zentrales interaktives Antwortsystem (IRT) im Verhältnis 1:1 entweder der Vernix-Retentionsgruppe oder der Vernix-Entfernungsgruppe zugewiesen. Die Randomisierung wird nach Studienzentrum, Entbindungsmodus (vaginal/Kaiserschnitt) und elterlicher Atopie-Anamnese stratifiziert.

Da eine Verbindung des Entbindungsteams und der Eltern nicht möglich ist, wird die Studie eine einfach verbindete Bewertung verwenden, wobei sichergestellt wird, dass die Untersuchungsergebnisse bewertenden Prüfer die Gruppenzuweisung nicht kennen. Die Teilnehmerinnen werden von der Geburt bis zum 12. Monat durch geplante Besuche (nach 24–96 h; 7 Tagen; und 1, 3, 6, 9 und 12 Monaten) nachverfolgt.

Sicherheit und Überwachung:

Die Retention oder Entfernung von VC sind Standardpraktiken, die zwischen Einrichtungen variieren, und gelten als minimales Risiko-Intervention. Potenzielle Risiken umfassen leichte Hautreizungen, vorübergehende Erytheme oder theoretische Hypothermie-Risiken, wenn das Baden übermäßig verzögert wird. Diese werden durch Standardprotokolle zur Neugeborenen-Wärmepflege und Hautüberwachung gemildert. Unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) werden aktiv überwacht und gemäß institutionellen und nationalen Vorschriften gemeldet.

Erwartete Auswirkungen:

Falls sich Vernix-Retention als wirksam erweist, könnte diese Studie eine einfache, kostengünstige und universell anwendbare Strategie zur Primärprävention von atopischer Dermatitis einführen. Da die Intervention die Änderung der routinemäßigen Neugeborenenversorgung und nicht die Einführung neuer Medikamente oder Geräte betrifft, hat sie ein hohes translationales Potenzial für Entbindungsstationen weltweit, insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen.

Über ihr klinisches Endziel hinaus wird PROTEGO wertvolle mechanistische Einblicke in die frühkindliche Hautbarrierebiologie, das neonatale Mikrobiom und Gen-Umwelt-Interaktionen (z. B. FLG-Varianten) liefern. Die integrierten biophysikalischen, mikrobiologischen und transkriptomischen Datensätze könnten neue Wege aufzeigen, die perinatale Hautpflege und Immunentwicklung verbinden. PROTEGO ist die erste groß angelegte randomisierte kontrollierte Studie, die bewertet, ob die einfache Handlung, Vernix caseosa nach der Geburt zu erhalten, atopische Dermatitis verhindern kann. Durch die Kombination klinischer Nachverfolgung mit modernsten Barriere- und Mikrobiomanalysen strebt diese Studie an, evidenzbasierte Neugeborenen-Hautpflege neu zu definieren und zu globalen Bemühungen beizutragen, die Last allergischer und entzündlicher Erkrankungen von Beginn des Lebens an zu verringern.