Zachování mázku u novorozenců pro primární prevenci atopické dermatitidy (PROTEGO)

Vědecké zdůvodnění:

Atopická dermatitida (AD) je chronické, recidivující, zánětlivé onemocnění kůže, které obvykle začíná v raném dětství a je charakterizováno svědivými ekzematózními lézemi, dysfunkcí epidermální bariéry a imunitní dysregulací. Jeho prevalence celosvětově roste a postihuje 10–35 % dětí v industrializovaných zemích. V Chile epidemiologické studie ukazují, že 18–22 % dětí školního věku a až třetina batolat má lékařsky diagnostikovanou AD, což naznačuje značnou a rostoucí zátěž nemocí. AD je často prvním projevem „atopického pochodu“, který vede k potravinové alergii, astmatu a alergické rýmě.

Ačkoli několik biologických a nízkomolekulárních terapií v poslední době změnilo léčbu středně těžké až těžké AD, tyto léčby zůstávají nákladné, pro většinu pacientů nedostupné a nebrání vzniku onemocnění. Identifikace účinných a proveditelných strategií primární prevence je proto hlavní neuspokojenou potřebou.

Současné chápání patogeneze AD zdůrazňuje tři interagující oblasti: (1) strukturální a biochemické defekty epidermální bariéry; (2) zkreslené imunitní odpovědi typu 2; a (3) změněná mikroflóra kůže se zvýšenou kolonizací Staphylococcus aureus. Defekty v epidermálních proteinech, jako je filaggrin (FLG), zvyšují transepidermální ztrátu vody (TEWL) a propustnost pro alergeny a mikroby, zatímco imunitní aktivace a mikrobiální nerovnováha udržují zánět. Protože tyto abnormality se objevují již v raném životě – často před klinickými příznaky – mohou intervence zaměřené na zrání kožní bariéry a mikrobiální rovnováhu v neonatálním období snížit výskyt AD.

Mázek jako přirozený ochránce bariéry:

Mázek (VC) je jedinečná biofilmům podobná látka produkovaná in utero fetálními mazovými žlázami a složená z vody (≈ 80 %), lipidů (≈ 10 %) a proteinů (≈ 10 %) promíchaných s korneocyty. Pokrývá plod během třetího trimestru, chrání pokožku před macerací v amniotickém prostředí a podporuje terminální diferenciaci stratum corneum. VC vykazuje polopropustné a antimikrobiální vlastnosti a funguje jako fyziologická bariéra a vrozené imunitní rozhraní. Jeho lipidy zahrnují ceramidy, cholesterol a volné mastné kyseliny – klíčové složky opravy postnatální epidermální bariéry – zatímco jeho proteiny zahrnují antimikrobiální peptidy, jako je LL-37, psoriasin, RNáza 7 a lysozym, stejně jako enzymy podílející se na metabolismu lipidů.

Navzdory těmto potenciálním přínosům je v mnoha institucích po celém světě VC rutinně odstraňován během několika hodin po narození jako součást standardních postupů čištění novorozenců. Brzké odstranění eliminuje biologicky aktivní matrix, která může podporovat optimální přechod kožní bariéry z nitroděložního na mimoděložní život. Malé randomizované a observační studie naznačují, že oddálení odstranění mázku zvyšuje hydrataci pokožky, snižuje pH pokožky a může snížit bakteriální kolonizaci S. aureus a E. coli, ale důkazy jsou omezeny krátkým sledováním a malými velikostmi vzorků a žádné studie nevyhodnocovaly jeho dlouhodobý dopad na výskyt atopické dermatitidy a dalších stavů.

Studie PROTEGO si klade za cíl otestovat, zda zachování mázku po narození, ve srovnání s jeho rutinním brzkým odstraněním, snižuje riziko vzniku AD během prvního roku života a zlepšuje biofyzikální a mikrobiologické ukazatele zdraví kůže.

Design studie:

PROTEGO je multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná klinická studie s paralelními skupinami a zaslepením hodnotitele. Studie zahrne 1 383 těhotných žen a jejich novorozenců ze tří vysoce vytížených porodnic v Santiagu v Chile. Způsobilí účastníci jsou zdravé matky ≥ 18 let s jednočetným těhotenstvím a očekávaným porodem zdravého novorozence (≥ 34 týdnů, porodní hmotnost ≥ 2000 g). Po písemném informovaném souhlasu budou účastníci randomizováni v poměru 1:1 prostřednictvím centralizovaného interaktivního systému pro reakci (IRT) do skupiny s retencí mázku nebo do skupiny s odstraněním mázku. Randomizace je stratifikována podle klinického pracoviště, způsobu porodu (vaginální/císařský řez) a rodinné anamnézy atopie.

Protože maskování porodního týmu a rodičů není možné, studie použije jednoduché zaslepené hodnocení, což zajistí, že vyšetřovatelé hodnotící výsledky zůstanou nevědomí ohledně přiřazení do skupiny. Účastníci budou sledováni od narození do 12 měsíců prostřednictvím plánovaných návštěv (ve 24–96 hodinách; 7 dnech; a 1, 3, 6, 9 a 12 měsících).

Bezpečnost a monitorování:

Retence nebo odstranění VC jsou standardní postupy, které se liší mezi institucemi, a jsou považovány za intervenci s minimálním rizikem. Potenciální rizika zahrnují mírnou podrážděnost kůže, přechodné zarudnutí nebo teoretické riziko podchlazení, pokud je koupání nadměrně oddáleno. Tato rizika budou zmírněna standardními protokoly pro termální péči o novorozence a monitorováním kůže. Nežádoucí události (AE) a závažné nežádoucí události (SAE) budou aktivně sledovány a hlášeny v souladu s institucionálními a národními předpisy.

Očekávaný dopad:

Pokud se retence mázku ukáže jako účinná, tato studie by mohla zavést jednoduchou, nízkonákladovou a univerzálně použitelnou strategii pro primární prevenci atopické dermatitidy. Protože intervence spočívá v úpravě rutinní péče o novorozence spíše než v zavádění nových léků nebo zařízení, má vysoký translativní potenciál pro porodnice po celém světě, zejména v prostředích s nízkými a středními příjmy.

Kromě svého klinického koncového bodu studie PROTEGO poskytne cenné mechanistické poznatky o biologii kožní bariéry v raném životě, neonatálním mikrobiomu a interakcích genů a prostředí (např. varianty FLG). Integrované biofyzikální, mikrobiologické a transkriptomické datové sady mohou osvětlit nové dráhy spojující perinatální péči o pokožku a imunitní vývoj. PROTEGO je první rozsáhlá randomizovaná kontrolovaná studie, která hodnotí, zda prosté zachování mázku po narození může zabránit atopické dermatitidě. Kombinací klinického sledování s nejmodernějšími analýzami bariéry a mikrobiomu se tato studie snaží přehodnotit péči o pokožku novorozence založenou na důkazech a přispět k celosvětovým snahám o snížení zátěže alergických a zánětlivých onemocnění od samého počátku života.