Vernix Caseosa:n säilyttäminen vastasyntyneillä atooppisen ihottuman ensisijaisen ehkäisyn vuoksi (PROTEGO)

Tieteellinen perustelu:

Atopinen dermatiitti (AD) on krooninen, toistuva, tulehduksellinen ihosairaus, joka yleensä alkaa varhaislapsuudessa ja jolle on ominaista kutiavia ekseemaläiskiä, epidermaalisen esteen toimintahäiriö ja immunologinen säätelemättömyys. Sen esiintyvyys on kasvussa maailmanlaajuisesti, ja se vaikuttaa 10–35 %:iin teollistuneiden maiden lapsista. Chilessä epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että 18–22 %:lla kouluikäisistä lapsista ja jopa kolmanneksella pikkulapsista on lääkärin diagnosoima AD, mikä osoittaa merkittävän ja kasvavan sairaustason. AD on usein ensimmäinen ilmentymä "atopisen marssin" alkuunpanijana, joka johtaa ruoka-allergiaan, astmaan ja allergiseen nuhakuumeeseen.

Vaikka useat biologiset ja pienimolekyyliset terapiat ovat äskettäin muuttaneet keskivaikean ja vaikean AD:n hoitoa, nämä hoidot pysyvät kalliina, saavuttamattomina useimmille potilaille, eivätkä ne estä sairauden puhkeamista. Siksi tehokkaiden ja toteuttamiskelpoisten ensisijaisten ehkäisystrategioiden tunnistaminen on suuri tyydyttämätön tarve.

Nykyinen ymmärrys AD:n patogeneesistä korostaa kolmea vuorovaikuttavaa aluetta: (1) epidermaalisen esteen rakenteelliset ja biokemialliset viat; (2) vinoutuneet tyyppi-2-immunologiset vasteet; ja (3) muuttunut ihon mikrobisto, jossa Staphylococcus aureus -bakteerin kolonisaatio on lisääntynyt. Epidermaalisten proteiinien, kuten filagriinin (FLG), viat lisäävät transepidermaalista vedenhukkaa (TEWL) ja allergeenien ja mikrobien läpäisevyyttä, kun taas immunologinen aktivaatio ja mikrobiston epätasapaino jatkavat tulehdusta. Koska nämä poikkeavuudet ilmaantuvat varhain elämässä – usein ennen kliinisiä oireita – interventiot, jotka kohdistuvat ihon esteen kypsymiseen ja mikrobiston tasapainoon vastasyntyneenä aikana, voivat vähentää AD:n esiintyvyyttä.

Vernix Caseosa luonnollisena esteen suojana:

Vernix caseosa (VC) on ainutlaatuinen biofilmiä muistuttava aine, jota sikiön talirauhaset tuottavat kohdussa ja joka koostuu vedestä (≈ 80 %), lipideistä (≈ 10 %) ja proteiineista (≈ 10 %), jotka ovat sekoittuneita korneosyyteihin. Se peittää sikiön kolmannella raskauskolmanneksella, suojelemalla ihoa pehmenemiseltä amniotinesteessä ja edistämällä sarveiskerroksen lopullista erilaistumista. VC:lla on puoliläpäiseviä ja antimikrobisia ominaisuuksia, ja se toimii fysiologisena esteenä ja luontaisena immunologisena rajapintana. Sen lipidit sisältävät keramideja, kolesterolia ja vapaita rasvahappoja – keskeisiä osia syntymän jälkeisessä epidermaalisen esteen korjauksessa – kun taas sen proteiinit sisältävät antimikrobisia peptidejä, kuten LL-37, psoriasiini, RNase 7 ja lysotsyymi, sekä lipidiaineenvaihduntaan osallistuvia entsyymejä.

Huolimatta näistä mahdollisista hyödyistä, monissa laitoksissa maailmanlaajuisesti VC poistetaan rutiininomaisesti tunteja syntymän jälkeen osana standardia vastasyntyneen puhdistusmenettelyä. Varhainen poisto poistaa biologisesti aktiivisen matriisin, joka voi tukea ihon esteen optimaalista siirtymää kohdun sisäisestä elämästä kohdun ulkopuoliseen elämään. Pienet satunnaistetut ja havainnolliset tutkimukset viittaavat siihen, että vernixin poiston viivästyttäminen lisää ihon hydraatiota, alentaa ihon pH:ta ja voi vähentää S. aureus- ja E. coli -bakteerien kolonisaatiota, mutta näyttö on rajoittunutta lyhyen seuranta-ajan ja pienten otoskokoisten vuoksi, eikä yksikään tutkimus ole arvioinut sen pitkäaikaisvaikutuksia atopisen dermatiitin ja muiden sairauksien esiintyvyyteen.

PROTEGO-kokeen tavoitteena on testata, vähentääkö vernix caseosan säilyttäminen syntymän jälkeen rutiininomaiseen varhaiseen poistoon verrattuna AD:n kehittymisriskiä ensimmäisen elinvuoden aikana ja parantaako se ihon terveyteen liittyviä biofysikaalisia ja mikrobiologisia indikaattoreita.

Tutkimussuunnittelu:

PROTEGO on monikeskuksellinen, satunnaistettu, kontrolloitu, rinnakkaisryhmäkliininen koe arvioijan sokeutuksella. Koe ottaa mukaan 1 383 raskaana olevaa naista ja heidän vastasyntyneitä kolmesta suurivolyymisestä synnytyssairaalasta Santiagossa, Chilessä. Kelpoiset osallistujat ovat terveitä äitejä, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita, yksisikiöisellä raskaudella ja odottavat terveen vastasyntyneen synnyttämistä (≥ 34 viikkoa, syntymäpaino ≥ 2000 g). Kirjallisen tietoisu suostumuksen jälkeen osallistujat satunnaistetaan 1:1 keskitetyn interaktiivisen vastausteknologiajärjestelmän (IRT) kautta joko vernixin säilytysryhmään tai vernixin poistoryhmään. Satunnaistaminen on kerrostettu tutkimuspaikan, synnytystavan (emättimen/keisarileikkauksen) ja vanhempien atopian historian mukaan.

Koska synnytysryhmän ja vanhempien sokeuttaminen ei ole mahdollista, tutkimus käyttää yksittäisen sokeutuksen arviointia, varmistaen, että tuloksia arvioivat tutkijat pysyvät tietämättöminä ryhmäjaosta. Osallistujia seurataan syntymästä 12 kuukauteen suunniteltujen käyntien kautta (24–96 tunnin; 7 päivän; ja 1, 3, 6, 9 ja 12 kuukauden kohdalla).

Turvallisuus ja valvonta:

VC:n säilyttäminen tai poistaminen ovat standardikäytäntöjä, jotka vaihtelevat laitosten välillä, ja niitä pidetään vähäriski-interventiona. Mahdolliset riskit sisältävät lievää ihoärsytystä, ohimenevää eryteemaa tai teoreettista hypotermian riskiä, jos kylpyä viivästytetään liikaa. Nämä lievennetään standardoiduilla vastasyntyneen lämpöhoitoprotokollilla ja ihon seurannalla. Haitallisia tapahtumia (AE) ja vakavia haitallisia tapahtumia (SAE) valvotaan ja raportoidaan aktiivisesti laitosten ja kansallisten säädösten mukaisesti.

Odotettu vaikutus:

Jos vernixin säilyttäminen osoittautuu tehokkaaksi, tämä koe voisi esitellä yksinkertaisen, edullisen ja yleismaailmallisesti sovellettavan strategian atopisen dermatiitin ensisijaiseen ehkäisyyn. Koska interventio sisältää rutiininomaisen vastasyntyneen hoidon muuttamisen uusien lääkkeiden tai laitteiden käyttöönoton sijaan, sillä on korkea soveltuvuuspotentiaali synnytysosastoille maailmanlaajuisesti, erityisesti matalan ja keskitason tulotasoissa.

Kliinisen päätepisteen lisäksi PROTEGO tuottaa arvokkaita mekanistisia oivalluksia varhaiselämän ihon esteen biologiaan, vastasyntyneen mikrobistoon ja geeni-ympäristövuorovaikutuksiin (esim. FLG-variantit). Integroidut biofysikaaliset, mikrobiologiset ja transkriptomiset tietojoukot voivat valaista uusia reittejä, jotka yhdistävät perinatalista ihonhoitoa ja immunologista kehitystä. PROTEGO on ensimmäinen suuren mittakaavan satunnaistettu kontrolloitu koe, joka arvioi, voiko yksinkertainen toimenpide vernix caseosan säilyttämisessä syntymän jälkeen estää atopisen dermatiitin. Yhdistämällä kliinisen seurannan huippuluokan este- ja mikrobistoanalyysien kanssa, tämä tutkimus pyrkii määrittelemään uudelleen näyttöön perustuvan vastasyntyneen ihonhoidon ja osallistumaan maailmanlaajuisiin pyrkimyksiin vähentää allergisten ja tulehduksellisten sairauksien taakkaa elämän alusta alkaen.