Bevarelse af Vernix Caseosa hos nyfødte til primær forebyggelse af atopisk dermatitis (PROTEGO)

Videnskabelig begrundelse:

Atopisk dermatitis (AD) er en kronisk, tilbagevendende, inflammatorisk hudlidelse, der typisk begynder i tidlig barndom og er karakteriseret ved kløende eksemlæsioner, dysfunktion i den epidermale barriere og immun dysregulering. Dens prævalens stiger globalt og rammer 10-35 % af børn i industrialiserede lande. I Chile viser epidemiologiske undersøgelser, at 18-22 % af skolebørn og op til en tredjedel af småbørn har lægediagnosticeret AD, hvilket indikerer en betydelig og stigende sygdomsbyrde. AD er ofte det første tegn på "den atopiske march", der fører til fødevareallergi, astma og allergisk rhinitis.

Selvom flere biologiske og småmolekylære terapier for nylig har transformeret behandlingen af moderat til svær AD, forbliver disse behandlinger dyre, utilgængelige for de fleste patienter og forhindrer ikke sygdommens udbrud. Derfor er identifikation af effektive og gennemførlige primære forebyggelsesstrategier et stort uopfyldt behov.

Nuværende forståelse af AD-patogenesen fremhæver tre interagerende domæner: (1) strukturelle og biokemiske defekter i den epidermale barriere; (2) skæve type-2 immunresponser; og (3) ændret hudmikrobiota med øget kolonisering af Staphylococcus aureus. Defekter i epidermale proteiner som filaggrin (FLG) øger transepidermal vandtab (TEWL) og permeabilitet for allergener og mikrober, mens immunaktivering og mikrobiell ubalance opretholder inflammation. Da disse abnormiteter opstår tidligt i livet – ofte før kliniske symptomer – kan interventioner rettet mod hudbarrierens modning og mikrobiell balance i neonatalperioden reducere AD-incidensen.

Vernix caseosa som en naturlig barrierebeskytter:

Vernix caseosa (VC) er en unik biofilm-lignende substans produceret in utero af fosterets talgkirtler og sammensat af vand (≈ 80 %), lipider (≈ 10 %) og proteiner (≈ 10 %) blandet med korneocytter. Den dækker fosteret i tredje trimester, beskytter huden mod blødgørelse i fostervandsomgivelserne og fremmer den terminale differentiering af stratum corneum. VC udviser semipermeable og antimikrobielle egenskaber og fungerer som en fysiologisk barriere og medfødt immun grænseflade. Dens lipider inkluderer ceramider, kolesterol og frie fedtsyrer – nøglebestanddele af postnatal epidermal barrierereparation – mens dens proteiner inkluderer antimikrobielle peptider som LL-37, psoriasin, RNase 7 og lysozym, samt enzymer involveret i lipidmetabolisme.

På trods af disse potentielle fordele fjernes VC rutinemæssigt i mange institutioner verden over inden for få timer efter fødslen som del af standard nyfødte rengøringsprocedurer. Tidlig fjernelse eliminerer en biologisk aktiv matrix, der kan understøtte optimal hudbarriereovergang fra intrauterint til ekstrauterint liv. Små randomiserede og observationsstudier antyder, at forsinket vernix-fjernelse øger hudhydrering, sænker hud-pH og kan reducere bakteriel kolonisering af S. aureus og E. coli, men evidensen er begrænset af kort opfølgning og små prøvestørrelser, og ingen studier har evalueret dens langsigtede indvirkning på incidens af atopisk dermatitis og andre tilstande.

PROTEGO-forsøget har til formål at teste, om bevarelse af vernix caseosa efter fødslen, sammenlignet med rutinemæssig tidlig fjernelse, reducerer risikoen for at udvikle AD i det første leveår og forbedrer biofysiske og mikrobiologiske indikatorer for hudens sundhed.

Studiedesign:

PROTEGO er et multicentrisk, randomiseret, kontrolleret, parallelgruppe klinisk forsøg med bedømmermasking. Forsøget vil inkludere 1.383 gravide kvinder og deres nyfødte fra tre højvolumen fødeklinikker i Santiago, Chile. Berettigede deltagere er sunde mødre ≥ 18 år med enkeltfostersgraviditet og forventet fødsel af en sund nyfødt (≥ 34 uger, fødselsvægt ≥ 2000 g). Efter skriftlig informeret samtykke vil deltagerne blive randomiseret 1:1 via et centraliseret interaktivt respons teknologi (IRT) system til enten vernix-bevarelsesgruppen eller vernix-fjernelsesgruppen. Randomisering er stratificeret efter klinisk sted, fødselsmåde (vaginal/kejsersnit) og forældrenes atopi-historie.

Da masking af fødselsholdet og forældrene ikke er mulig, vil studiet bruge enkeltblind vurdering, hvilket sikrer, at undersøgere, der evaluerer resultater, forbliver uvidende om gruppetildelingen. Deltagere vil blive fulgt fra fødsel til 12 måneder gennem planlagte besøg (ved 24-96 timer; 7 dage; og 1, 3, 6, 9 og 12 måneder).

Sikkerhed og monitorering:

Bevarelse eller fjernelse af VC er standardpraksisser, der varierer mellem institutioner, og betragtes som en minimalrisikointervention. Potentielle risici inkluderer mild hudirritation, forbigående erythema eller teoretisk risiko for hypotermi, hvis badning forsinkes overdrevent. Disse vil blive afbødet af standard neonatal termisk-plejeprotokoller og hudmonitorering. Bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) vil blive aktivt overvåget og rapporteret i henhold til institutionelle og nationale regler.

Forventet indvirkning:

Hvis vernix-bevarelse viser sig effektiv, kunne dette forsøg introducere en simpel, lavpris og universelt anvendelig strategi for primær forebyggelse af atopisk dermatitis. Da interventionen involverer ændring af rutinemæssig nyfødtpleje frem for introduktion af nye lægemidler eller apparater, har den høj translationspotentiale for fødeklinikker verden over, især i lav- og mellemindkomstlande.

Ud over sin kliniske endpoint vil PROTEGO generere værdifulde mekanistiske indsigter i tidlig livets hudbarrierebiologi, den neonatale mikrobiom og gen-miljø interaktioner (f.eks. FLG-varianter). De integrerede biofysiske, mikrobiologiske og transkriptomiske datasæt kan belyse nye veje, der forbinder perinatal hudpleje og immunudvikling. PROTEGO er det første storskala randomiserede kontrollerede forsøg, der evaluerer, om den simple handling at bevare vernix caseosa efter fødslen kan forebygge atopisk dermatitis. Ved at kombinere klinisk opfølgning med banebrydende barriere- og mikrobiomanalyser søger dette studie at omdefinere evidensbaseret nyfødte-hudpleje og bidrage til globale bestræbelser på at reducere byrden af allergiske og inflammatoriske sygdomme lige fra livets begyndelse.