Zachowanie mazi płodowej u noworodków w pierwotnej profilaktyce atopowego zapalenia skóry (PROTEGO)

Uzasadnienie naukowe:

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to przewlekła, nawracająca, zapalna choroba skóry, która zwykle rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie i charakteryzuje się świądowymi zmianami wypryskowymi, dysfunkcją bariery naskórkowej oraz dysregulacją immunologiczną. Jej rozpowszechnienie rośnie na całym świecie, dotykając 10-35% dzieci w krajach uprzemysłowionych. W Chile badania epidemiologiczne pokazują, że 18-22% dzieci w wieku szkolnym i aż jedna trzecia maluchów ma rozpoznane przez lekarza AZS, co wskazuje na znaczące i rosnące obciążenie chorobą. AZS jest często pierwszą manifestacją "marszu atopowego", prowadząc do alergii pokarmowej, astmy i alergicznego nieżytu nosa.

Chociaż kilka terapii biologicznych i małocząsteczkowych ostatnio zrewolucjonizowało leczenie umiarkowanego do ciężkiego AZS, te zabiegi pozostają kosztowne, niedostępne dla większości pacjentów i nie zapobiegają wystąpieniu choroby. Dlatego identyfikacja skutecznych i wykonalnych strategii pierwotnej prewencji jest główną niezaspokojoną potrzebą.

Obecne rozumienie patogenezy AZS podkreśla trzy współdziałające domeny: (1) strukturalne i biochemiczne defekty bariery naskórkowej; (2) skrzywione odpowiedzi immunologiczne typu 2; oraz (3) zmieniona mikroflora skóry ze zwiększoną kolonizacją przez Staphylococcus aureus. Defekty w białkach naskórka, takich jak filagryna (FLG), zwiększają przezskórną utratę wody (TEWL) i przepuszczalność dla alergenów i drobnoustrojów, podczas gdy aktywacja immunologiczna i nierównowaga mikrobiologiczna podtrzymują stan zapalny. Ponieważ te nieprawidłowości pojawiają się wcześnie w życiu – często przed objawami klinicznymi – interwencje ukierunkowane na dojrzewanie bariery skórnej i równowagę mikrobiologiczną w okresie noworodkowym mogą zmniejszyć częstość występowania AZS.

Mazią płodowa jako naturalny protektor bariery:

Mazia płodowa (VC) to unikalna substancja przypominająca biofilm, produkowana in utero przez gruczoły łojowe płodu i składająca się z wody (≈ 80%), lipidów (≈ 10%) i białek (≈ 10%) wymieszanych z korneocytami. Pokrywa ona płód w trzecim trymestrze, chroniąc skórę przed maceracją w środowisku owodniowym i promując końcowe różnicowanie warstwy rogowej. VC wykazuje właściwości półprzepuszczalne i przeciwdrobnoustrojowe, funkcjonując jako fizjologiczna bariera i wrodzony interfejs immunologiczny. Jej lipidy obejmują ceramidy, cholesterol i wolne kwasy tłuszczowe – kluczowe składniki postnatalnej naprawy bariery naskórkowej – podczas gdy jej białka obejmują przeciwdrobnoustrojowe peptydy, takie jak LL-37, psoriasyna, RNaza 7 i lizozym, a także enzymy zaangażowane w metabolizm lipidów.

Pomimo tych potencjalnych korzyści, w wielu instytucjach na całym świecie VC jest rutynowo usuwana w ciągu kilku godzin po urodzeniu jako część standardowych procedur czyszczenia noworodka. Wczesne usunięcie eliminuje biologicznie aktywną matrycę, która może wspierać optymalne przejście bariery skórnej z życia wewnątrzmacicznego do pozamacicznego. Małe badania randomizowane i obserwacyjne sugerują, że opóźnienie usunięcia mazi zwiększa nawilżenie skóry, obniża pH skóry i może zmniejszyć kolonizację bakteryjną przez S. aureus i E. coli, ale dowody są ograniczone krótkim okresem obserwacji i małymi rozmiarami próbek, a żadne badania nie oceniły jej długoterminowego wpływu na częstość występowania atopowego zapalenia skóry i innych schorzeń.

Badanie PROTEGO ma na celu przetestowanie, czy zachowanie mazi płodowej po urodzeniu, w porównaniu z jej rutynowym wczesnym usunięciem, zmniejsza ryzyko rozwoju AZS w pierwszym roku życia i poprawia biofizyczne i mikrobiologiczne wskaźniki zdrowia skóry.

Projekt badania:

PROTEGO to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z grupami równoległymi z zaślepieniem oceniającego. Badanie obejmie 1383 ciężarne kobiety i ich noworodki z trzech szpitali położniczych o dużej liczbie porodów w Santiago w Chile. Uprawnionymi uczestnikami są zdrowe matki w wieku ≥ 18 lat z ciążą pojedynczą i oczekiwanym porodem zdrowego noworodka (≥ 34 tygodni, masa urodzeniowa ≥ 2000 g). Po pisemnej świadomej zgodzie uczestnicy zostaną losowo przydzieleni 1:1 za pośrednictwem scentralizowanego interaktywnego systemu technologii odpowiedzi (IRT) do grupy retencji mazi lub grupy usunięcia mazi. Randomizacja jest stratyfikowana według ośrodka klinicznego, sposobu porodu (pochwowy/cesarskie cięcie) i rodzinnego wywiadu atopii.

Ponieważ zaślepienie zespołu porodowego i rodziców nie jest możliwe, badanie wykorzysta ocenę pojedynczo ślepą, zapewniając, że badacze oceniający wyniki pozostaną nieświadomi przydziału do grup. Uczestnicy będą obserwowani od urodzenia do 12 miesięcy poprzez zaplanowane wizyty (w 24-96 h; 7 dni; oraz 1, 3, 6, 9 i 12 miesięcy).

Bezpieczeństwo i monitorowanie:

Zachowanie lub usunięcie VC to standardowe praktyki różniące się między instytucjami i są uważane za interwencję o minimalnym ryzyku. Potencjalne ryzyka obejmują łagodne podrażnienie skóry, przemijające rumień lub teoretyczne ryzyko hipotermii, jeśli kąpiel jest nadmiernie opóźniona. Będą one łagodzone przez standardowe protokoły termoopieki noworodkowej i monitorowanie skóry. Niepożądane zdarzenia (AEs) i poważne niepożądane zdarzenia (SAEs) będą aktywnie monitorowane i zgłaszane zgodnie z przepisami instytucjonalnymi i krajowymi.

Oczekiwany wpływ:

Jeśli retencja mazi okaże się skuteczna, to badanie mogłoby wprowadzić prostą, niskokosztową i powszechnie stosowalną strategię pierwotnej prewencji atopowego zapalenia skóry. Ponieważ interwencja polega na modyfikacji rutynowej opieki nad noworodkiem, a nie na wprowadzaniu nowych leków lub urządzeń, ma wysoki potencjał translacyjny dla oddziałów położniczych na całym świecie, zwłaszcza w warunkach o niskim i średnim dochodzie.

Poza swoim klinicznym punktem końcowym, PROTEGO wygeneruje cenne mechanistyczne spostrzeżenia dotyczące biologii bariery skórnej we wczesnym życiu, mikrobiomu noworodkowego i interakcji gen-środowisko (np. warianty FLG). Zintegrowane zestawy danych biofizycznych, mikrobiologicznych i transkryptomicznych mogą oświetlić nowe szlaki łączące okołoporodową opiekę skórną i rozwój immunologiczny. PROTEGO jest pierwszym na dużą skalę randomizowanym badaniem kontrolowanym oceniającym, czy prosta czynność zachowania mazi płodowej po urodzeniu może zapobiec atopowemu zapaleniu skóry. Łącząc obserwację kliniczną z najnowocześniejszymi analizami bariery i mikrobiomu, to badanie stara się przedefiniować opartą na dowodach opiekę skórną noworodka i przyczynić się do globalnych wysiłków mających na celu zmniejszenie obciążenia chorobami alergicznymi i zapalnymi od samego początku życia.