Сохранение первородной смазки у новорожденных для первичной профилактики атопического дерматита (PROTEGO)

Научное обоснование:

Атопический дерматит (АД) — это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, которое обычно начинается в раннем детстве и характеризуется зудящими экзематозными поражениями, дисфункцией эпидермального барьера и иммунной дизрегуляцией. Его распространенность растет во всем мире, затрагивая 10–35 % детей в промышленно развитых странах. В Чили эпидемиологические исследования показывают, что 18–22 % детей школьного возраста и до одной трети детей ясельного возраста имеют АД, диагностированный врачом, что указывает на значительное и растущее бремя болезни. АД часто является первым проявлением «атопического марша», ведущего к пищевой аллергии, астме и аллергическому риниту.

Хотя несколько биологических препаратов и терапий малыми молекулами недавно изменили подход к лечению АД средней и тяжелой степени, эти методы лечения остаются дорогостоящими, недоступными для большинства пациентов и не предотвращают начало заболевания. Следовательно, выявление эффективных и осуществимых стратегий первичной профилактики является серьезной неудовлетворенной потребностью.

Современное понимание патогенеза АД выделяет три взаимодействующие области: (1) структурные и биохимические дефекты эпидермального барьера; (2) смещенные иммунные ответы 2-го типа; и (3) измененная микробиота кожи с повышенной колонизацией Staphylococcus aureus. Дефекты эпидермальных белков, таких как филаггрин (FLG), увеличивают трансэпидермальную потерю воды (TEWL) и проницаемость для аллергенов и микробов, в то время как иммунная активация и микробный дисбаланс поддерживают воспаление. Поскольку эти аномалии возникают рано в жизни — часто до появления клинических симптомов — вмешательства, направленные на созревание кожного барьера и микробный баланс в неонатальный период, могут снизить заболеваемость АД.

Сыровидная смазка как естественный защитник барьера:

Сыровидная смазка (vernix caseosa, VC) — это уникальное вещество, похожее на биопленку, вырабатываемое внутриутробно сальными железами плода и состоящее из воды (≈ 80 %), липидов (≈ 10 %) и белков (≈ 10 %), перемешанных с корнеоцитами. Она покрывает плод в течение третьего триместра, защищая кожу от мацерации в амниотической среде и способствуя терминальной дифференцировке рогового слоя. VC обладает полупроницаемыми и антимикробными свойствами, функционируя как физиологический барьер и врожденный иммунный интерфейс. Ее липиды включают церамиды, холестерин и свободные жирные кислоты — ключевые компоненты постнатального восстановления эпидермального барьера — в то время как ее белки включают антимикробные пептиды, такие как LL-37, псориазин, RNase 7 и лизоцим, а также ферменты, участвующие в метаболизме липидов.

Несмотря на эти потенциальные преимущества, во многих учреждениях по всему миру VC обычно удаляют в течение нескольких часов после рождения в рамках стандартных процедур очистки новорожденного. Раннее удаление устраняет биологически активную матрицу, которая может поддерживать оптимальный переход кожного барьера от внутриутробной к внеутробной жизни. Небольшие рандомизированные и обсервационные исследования предполагают, что отсрочка удаления сыровидной смазки увеличивает увлажнение кожи, снижает pH кожи и может уменьшить бактериальную колонизацию S. aureus и E. coli, но доказательства ограничены коротким периодом наблюдения и небольшими размерами выборки, и ни одно исследование не оценивало его долгосрочное влияние на заболеваемость атопическим дерматитом и другими состояниями.

Исследование PROTEGO направлено на проверку того, снижает ли сохранение сыровидной смазки после рождения по сравнению с ее обычным ранним удалением риск развития АД в течение первого года жизни и улучшает биофизические и микробиологические показатели здоровья кожи.

Дизайн исследования:

PROTEGO — это многоцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование с параллельными группами и ослеплением оценщика. В исследовании примут участие 1383 беременные женщины и их новорожденные из трех крупных родильных домов в Сантьяго, Чили. Подходящие участники — здоровые матери в возрасте ≥ 18 лет с одноплодной беременностью и ожидаемым рождением здорового новорожденного (≥ 34 недель, вес при рождении ≥ 2000 г). После получения письменного информированного согласия участники будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 через централизованную интерактивную систему ответов (IRT) либо в группу сохранения сыровидной смазки, либо в группу ее удаления. Рандомизация стратифицирована по клиническому центру, способу родоразрешения (вагинальное/кесарево сечение) и родительскому анамнезу атопии.

Поскольку ослепление команды, принимающей роды, и родителей неосуществимо, в исследовании будет использоваться одностороннее ослепление, обеспечивая, чтобы исследователи, оценивающие исходы, оставались в неведении о распределении по группам. Участники будут наблюдаться от рождения до 12 месяцев через плановые визиты (через 24–96 часов; 7 дней; и в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев).

Безопасность и мониторинг:

Сохранение или удаление VC являются стандартными практиками, различающимися между учреждениями, и считаются вмешательством с минимальным риском. Потенциальные риски включают легкое раздражение кожи, преходящую эритему или теоретический риск переохлаждения, если купание чрезмерно откладывается. Они будут смягчены стандартными протоколами термоухода за новорожденными и мониторингом кожи. Нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут активно контролироваться и регистрироваться в соответствии с институциональными и национальными нормативными актами.

Ожидаемое влияние:

Если сохранение сыровидной смазки окажется эффективным, это исследование может предложить простую, недорогую и универсально применимую стратегию для первичной профилактики атопического дерматита. Поскольку вмешательство предполагает изменение рутинного ухода за новорожденным, а не внедрение новых лекарств или устройств, оно имеет высокий трансляционный потенциал для родильных отделений по всему миру, особенно в условиях стран с низким и средним уровнем дохода.

Помимо клинической конечной точки, PROTEGO предоставит ценные механистические данные о биологии кожного барьера в раннем возрасте, неонатальном микробиоме и взаимодействиях генов и окружающей среды (например, варианты FLG). Интегрированные биофизические, микробиологические и транскриптомные наборы данных могут пролить свет на новые пути, связывающие перинатальный уход за кожей и иммунное развитие. PROTEGO — это первое крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее, может ли простой акт сохранения сыровидной смазки после рождения предотвратить атопический дерматит. Сочетая клиническое наблюдение с современными анализами барьера и микробиома, это исследование стремится переопределить научно обоснованный уход за кожей новорожденных и внести вклад в глобальные усилия по снижению бремени аллергических и воспалительных заболеваний с самого начала жизни.