Beholdelse av Vernix Caseosa hos nyfødte for primærforebygging av atopisk dermatitt (PROTEGO)

Vitenskapelig begrunnelse:

Atopisk dermatitt (AD) er en kronisk, tilbakevendende, inflammatorisk hudsykdom som vanligvis begynner i tidlig barndom og er karakterisert av kløende eksematøse lesjoner, epidermal barrieredysfunksjon og immundysregulering. Forekomsten øker globalt og rammer 10-35 % av barn i industrialiserte land. I Chile viser epidemiologiske studier at 18-22 % av skolebarn og opptil en tredjedel av småbarn har legediagnostisert AD, noe som indikerer en betydelig og økende sykdomsbyrde. AD er ofte det første manifestet av "den atopiske marsjen," som fører til matvareallergi, astma og allergisk rhinitis.

Selv om flere biologische og småmolekylære terapier nylig har forandret behandlingen av moderat til alvorlig AD, forblir disse behandlingene kostbare, utilgjengelige for de fleste pasienter og forhindrer ikke sykdomsutbrudd. Derfor er identifisering av effektive og gjennomførbare primærforebyggende strategier et stort uoppfylt behov.

Nåværende forståelse av AD-patogenesen fremhever tre samvirkende domener: (1) strukturelle og biokjemiske defekter i epidermalbarrieren; (2) skjeve type-2 immunresponser; og (3) endret hudmikrobiota med økt kolonisering av Staphylococcus aureus. Defekter i epidermale proteiner som filaggrin (FLG) øker transepidermalt vanntap (TEWL) og permeabilitet for allergener og mikrober, mens immunaktivering og mikrobiell ubalanse opprettholder inflammasjon. Siden disse abnormitetene oppstår tidlig i livet – ofte før kliniske symptomer – kan intervensjoner som retter seg mot hudbarrieremodning og mikrobiell balanse i neonatalperioden redusere AD-forekomst.

Vernix Caseosa som en naturlig barrierebeskytter:

Vernix caseosa (VC) er en unik biofilm-lignende substans produsert in utero av føtale talgkjertler og sammensatt av vann (≈ 80 %), lipider (≈ 10 %) og proteiner (≈ 10 %) blandet med korneocytter. Den dekker fosteret i tredje trimester, beskytter huden mot makerasjon i amniotisk miljø og fremmer terminal differensiering av stratum corneum. VC utviser semipermeable og antimikrobielle egenskaper, og fungerer som en fysiologisk barriere og medfødt immun grensesnitt. Dens lipider inkluderer ceramider, kolesterol og frie fettsyrer – nøkkelbestanddeler av postnatal epidermalbarriere-reparasjon – mens dens proteiner inkluderer antimikrobielle peptider som LL-37, psoriasin, RNase 7 og lysozym, samt enzymer involvert i lipidmetabolisme.

Til tross for disse potensielle fordelene, fjernes VC rutinemessig innen timer etter fødsel i mange institusjoner verden over som en del av standard nyfødtrensing. Tidlig fjerning eliminerer en biologisk aktiv matrise som kan støtte optimal hudbarriereovergang fra intrauterint til ekstrauterint liv. Små randomiserte og observasjonsstudier antyder at utsatt vernix-fjerning øker hudhydrering, senker hud-pH og kan redusere bakteriell kolonisering av S. aureus og E. coli, men bevis er begrenset av kort oppfølging og små utvalgsstørrelser, og ingen studier har evaluert dens langsiktige innvirkning på forekomst av atopisk dermatitt og andre tilstander.

PROTEGO-studien har som mål å teste om bevaring av vernix caseosa etter fødsel, sammenlignet med rutinemessig tidlig fjerning, reduserer risikoen for å utvikle AD i løpet av det første leveåret og forbedrer biofysiske og mikrobiologiske indikatorer for hudhelse.

Studiedesign:

PROTEGO er en multicentrisk, randomisert, kontrollert, parallellgruppe klinisk studie med assessor-blinding. Studien vil inkludere 1 383 gravide kvinner og deres nyfødte fra tre høyvolum fødeavdelinger i Santiago, Chile. Kvalifiserte deltakere er friske mødre ≥ 18 år med enkeltfødsel og forventet fødsel av et friskt nyfødt (≥ 34 uker, fødselsvekt ≥ 2000 g). Etter skriftlig informert samtykke vil deltakerne bli tilfeldig tildelt 1:1 via et sentralisert interaktivt respons-teknologi (IRT) system til enten vernix-bevargruppen eller vernix-fjerningsgruppen. Randomisering er stratifisert etter klinisk sted, fødselsmåte (vaginal/keisersnitt) og foreldrehistorie med atopi.

Siden blinding av fødingsteamet og foreldre ikke er gjennomførbart, vil studien bruke enkeltblind vurdering, og sikre at forskere som evaluerer resultater forblir uvitende om gruppetilordning. Deltakere vil bli fulgt fra fødsel til 12 måneder gjennom planlagte besøk (ved 24-96 timer; 7 dager; og 1, 3, 6, 9 og 12 måneder).

Sikkerhet og overvåking:

Bevaring eller fjerning av VC er standardpraksis som varierer mellom institusjoner og anses som en minimalrisiko-intervensjon. Potensielle risikoer inkluderer mild hudirritasjon, forbigående erytem, eller teoretisk risiko for hypotermi hvis bading forsinkes overdrevent. Disse vil bli dempet av standard nyfødt termisk omsorgsprotokoller og hudovervåking. Bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) vil bli aktivt overvåket og rapportert i henhold til institusjonelle og nasjonale forskrifter.

Forventet innvirkning:

Hvis vernix-bevaring viser seg effektiv, kan denne studien introdusere en enkel, lavkost og universelt anvendelig strategi for primærforebygging av atopisk dermatitt. Siden intervensjonen innebærer å modifisere rutinemessig nyfødtomsorg fremfor å introdusere nye legemidler eller enheter, har den høy translasjonspotensial for fødeavdelinger verden over, spesielt i lav- og mellominntektssettinger.

Utover sin kliniske endepunkt, vil PROTEGO generere verdifulle mekanistiske innsikter i tidlig livs hudbarrierebiologi, den neonatale mikrobiotaen og gen-miljø interaksjoner (f.eks. FLG-varianter). De integrerte biofysiske, mikrobiologiske og transkriptomiske datasettene kan belyse nye baner som forbinder perinatal hudpleie og immunutvikling. PROTEGO er den første storskala randomiserte kontrollerte studien som evaluerer om den enkle handlingen å bevare vernix caseosa etter fødsel kan forebygge atopisk dermatitt. Ved å kombinere klinisk oppfølging med state-of-the-art barriere- og mikrobiota-analyser, søker denne studien å omdefinere evidensbasert nyfødt hudpleie og bidra til globale anstrengelser for å redusere byrden av allergiske og inflammatoriske sykdommer helt fra livets begynnelse.