Kvarhållande av vernix caseosa hos nyfödda för primärprevention av atopisk dermatit (PROTEGO)

Vetenskaplig motivering:

Atopiskt eksem (AD) är en kronisk, återkommande, inflammatorisk hudstörning som vanligtvis börjar i tidig barndom och kännetecknas av klådande eksemläsioner, dysfunktion i den epidermala barriären och immunregleringsstörning. Dess förekomst ökar globalt och drabbar 10–35 % av barn i industrialiserade länder. I Chile visar epidemiologiska studier att 18–22 % av skolbarn och upp till en tredjedel av småbarn har läkarställd AD-diagnos, vilket indikerar en betydande och ökande sjukdomsbörda. AD är ofta den första manifestationen av den "atopiska marschen", vilket leder till matallergi, astma och allergisk rinit.

Trots att flera biologiska läkemedel och småmolekylära terapier nyligen har förändrat behandlingen av måttlig till svår AD, är dessa behandlingar fortfarande kostsamma, otillgängliga för de flesta patienter och förhindrar inte sjukdomsutbrott. Därför är identifiering av effektiva och genomförbara primära förebyggande strategier ett stort otillfredsställt behov.

Nuvarande förståelse av AD-patogenes belyser tre samverkande områden: (1) strukturella och biokemiska defekter i den epidermala barriären; (2) snedvridna typ-2-immunsvar; och (3) förändrad hudmikrobiota med ökad kolonisering av Staphylococcus aureus. Defekter i epidermala proteiner som filaggrin (FLG) ökar transepidermalt vattenförlust (TEWL) och permeabilitet för allergener och mikrober, medan immunaktivering och mikrobiell obalans upprätthåller inflammation. Eftersom dessa abnormaliteter uppstår tidigt i livet – ofta före kliniska symptom – kan interventioner som riktar sig mot hudbarriärmognad och mikrobiell balans under neonatalperioden minska AD-incidensen.

Vernix caseosa som ett naturligt barriärskydd:

Vernix caseosa (VC) är en unik biofilm-liknande substans som produceras in utero av fosterets talgkörtlar och består av vatten (≈ 80 %), lipider (≈ 10 %) och proteiner (≈ 10 %) blandade med korneocyter. Den täcker fostret under tredje trimestern, skyddar huden från mackeration i fostervattnet och främjar terminaldifferentiering av stratum corneum. VC uppvisar semipermeabla och antimikrobiella egenskaper och fungerar som en fysiologisk barriär och ett medfött immuninterface. Dess lipider inkluderar ceramider, kolesterol och fria fettsyror – nyckelkomponenter i postnatal epidermbarriärreparation – medan dess proteiner inkluderar antimikrobiella peptider som LL-37, psoriasin, RNase 7 och lysozym, samt enzymer involverade i lipidmetabolism.

Trots dessa potentiella fördelar tas VC rutinmässigt bort inom timmar efter födseln i många institutioner världen över som en del av standardprocedurer för nyfödda barn. Tidig borttagning eliminerar en biologiskt aktiv matris som kan stödja optimal hudbarriärövergång från intrauterint till extrauterint liv. Små randomiserade och observationsstudier tyder på att fördröjd vernixborttagning ökar hudhydrering, sänker hud-pH och kan minska bakteriekolonisering av S. aureus och E. coli, men bevisen är begränsade av kort uppföljning och små urvalsstorlekar, och inga studier har utvärderat dess långsiktiga inverkan på incidensen av atopiskt eksem och andra tillstånd.

PROTEGO-studien syftar till att testa om kvarhållande av vernix caseosa efter födseln, jämfört med rutinmässig tidig borttagning, minskar risken för att utveckla AD under det första levnadsåret och förbättrar biofysiska och mikrobiologiska indikatorer för hudhälsa.

Studiedesign:

PROTEGO är en multcenter, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning med parallellgruppdesign och utvärderarblindning. Studien kommer att rekrytera 1 383 gravida kvinnor och deras nyfödda från tre högvolymsförlossningssjukhus i Santiago, Chile. Berättigade deltagare är friska mödrar ≥ 18 år med enkelgraviditet och förväntad förlossning av en frisk nyfödd (≥ 34 veckor, födelsevikt ≥ 2000 g). Efter skriftligt informerat samtycke kommer deltagarna att randomiseras 1:1 via ett centraliserat interaktivt svarsystem (IRT) till antingen vernix-kvarhållningsgruppen eller vernix-borttagningsgruppen. Randomiseringen stratifieras efter klinisk plats, förlossningssätt (vaginal/kejsarsnitt) och föräldrars atopihistorik.

Eftersom blindning av förlossningsteamet och föräldrarna inte är genomförbar kommer studien att använda enkelblind utvärdering, vilket säkerställer att utredare som utvärderar utfall förblir omedvetna om grupptilldelning. Deltagarna kommer att följas från födseln till 12 månader genom schemalagda besök (vid 24–96 timmar; 7 dagar; och 1, 3, 6, 9 och 12 månader).

Säkerhet och övervakning:

Kvarhållande eller borttagning av VC är standardpraxis som varierar mellan institutioner och anses vara en minimalriskintervention. Potentiella risker inkluderar mild hudirritation, övergående erytem eller teoretisk risk för hypotermi om badning fördröjs överdrivet. Dessa kommer att mildras genom standardiserade neonatala värmeskyddsprotokoll och hudövervakning. Biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) kommer att aktivt övervakas och rapporteras enligt institutionella och nationella föreskrifter.

Förväntad inverkan:

Om vernix-kvarhållning visar sig vara effektiv kan denna prövning introducera en enkel, lågkostnadsstrategi med universell tillämpbarhet för primärprevention av atopiskt eksem. Eftersom interventionen innebär att modifiera rutinmässig nyföddomsvård snarare än att introducera nya läkemedel eller enheter har den hög translationspotential för förlossningsavdelningar världen över, särskilt i låg- och medelinkomstländer.

Utöver sitt kliniska slutpunkt kommer PROTEGO att generera värdefulla mekanistiska insikter i hudbarriärbiologi under tidigt liv, den neonatala mikrobiotan och gen-miljöinteraktioner (t.ex. FLG-varianter). De integrerade biofysiska, mikrobiologiska och transkriptomiska datamängderna kan belysa nya vägar som länkar perinatal hudvård och immunutveckling. PROTEGO är den första storskaliga randomiserade kontrollerade studien som utvärderar om den enkla handlingen att bevara vernix caseosa efter födseln kan förhindra atopiskt eksem. Genom att kombinera klinisk uppföljning med avancerade barriär- och mikrobiomanalyser strävar denna studie efter att omdefiniera evidensbaserad hudvård för nyfödda och bidra till globala ansträngningar för att minska bördan av allergiska och inflammatoriska sjukdomar från livets allra första början.