急性高リスク頭蓋内または頭蓋外動脈硬化症に対する集中的脂質低下療法-II (INSPIRES-2)

アテローム血栓性脳卒中、特に大動脈アテローム硬化（LAA）サブタイプは、スタチンによる標準的な脂質低下療法にもかかわらず、再発リスクが高い。 リポ蛋白(a) [Lp(a)]の上昇は、主要な遺伝的で動脈硬化促進性のリスク因子であり、従来のスタチンにはほとんど影響を受けず、LAA型脳卒中再発リスクの増加と独立して関連しており、重要な未解決の残存リスクを表している。 プロプロテインコンバータゼサブチリシン／ケキシンタイプ9（PCSK9）阻害剤は、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-C）とLp(a)レベルの両方を強力に低下させることで、二重経路アプローチを提供する。 Lp(a)が上昇した高リスクLAA患者における二次脳卒中予防のためのPCSK9阻害剤による早期かつ集中的な脂質低下の利点に関するエビデンスは不足している。 本研究の主な目的は、LAA病因およびLp(a)上昇を有する急性虚血性脳卒中または高リスク一過性脳虚血発作（TIA）患者において、標準的な脂質低下療法に新規PCSK9阻害剤であるタフォレシマブを追加投与した場合の、90日時点でのLp(a)レベル低下における有効性と安全性を評価することである。 副次目的には、LDL-Cコントロールへの影響、予備的な臨床転帰（脳卒中再発、複合血管イベント）、安全性の評価、およびバイオマーカー関連性の探索が含まれる。 これは多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験である。 中国の複数施設から合計242名の患者が登録される。 主要な適格基準は、年齢35〜80歳、無作為化の3〜7日前に発生した大動脈アテローム硬化（LAA）病因の急性虚血性脳卒中または高リスクTIA（ABCD²スコア≥4）、およびリポ蛋白(a) [Lp(a)] ≥50 mg/dLである。 患者は施設別に層別化され、1:1の比率で無作為に割り付けられ、標準的な脂質低下療法（スタチン±エゼチミブ）にタフォレシマブ（PCSK9モノクローナル抗体）を追加した群、または標準療法にマッチングプラセボを追加した群のいずれかを90日間投与される。 研究治療は無作為化後できるだけ早く開始される。 対面診察は、ベースライン、7日目（または退院時）、および無作為化後1、2、3ヶ月目に予定されている。 各診察では、神経学的状態（NIHSS、mRS）、バイタルサイン、併用薬、および有害事象が記録される。 空腹時血液サンプルは、ベースライン、1ヶ月目、2ヶ月目、および3ヶ月目に採取され、Lp(a)、LDL-C、アポリポ蛋白B、高感度C反応性蛋白、およびインターロイキン-6の中央検査室測定が行われる。 追加の安全性検査（肝機能、腎機能、クレアチンキナーゼ、全血球計算）は、ベースライン、7日目、および3ヶ月目に実施される。 主要有効性エンドポイントは、ベースラインから90日目までのLp(a)のパーセント変化であり、ベースライン値で調整した反復測定混合効果モデル（MMRM）を用いて解析される。 主要副次有効性エンドポイントには、90日目時点でのLDL-Cのパーセント変化、LDL-C目標（<1.8 mmol/Lまたは≥50%低下）を達成した患者の割合、および90日以内の脳卒中再発、複合血管イベント（虚血性脳卒中、心筋梗塞、不安定狭心症または心不全による入院、心血管死）、ならびに全死亡の発生が含まれる。 安全性エンドポイントは、有害事象、重篤な有害事象、出血性イベント（GUSTO分類）、肝毒性（ALT/AST >3×ULN）、筋毒性（CK >10×ULNまたは臨床的筋症状）、および注射部位反応の発生率で構成される。 サンプルサイズは、標準偏差67.34%、両側α=0.05、予想脱落率5%を仮定し、90日目時点でのLp(a)低下における群間差25%を検出するために80%の検出力を提供するように計算された。 有効性解析はintention-to-treat（ITT）集団で実施され、安全性解析は研究薬を少なくとも1回投与されたすべての患者を含む。 時間対イベントエンドポイントは、カプラン・マイヤー推定およびCox比例ハザードモデルを用いて解析される。 連続副次エンドポイントは、MMRMまたは共分散分析を用いて評価される。