Thérapie intensive de réduction des lipides pour l'athérosclérose intracrânienne ou extracrânienne à haut risque aigu -II (INSPIRES-2)

L'accident vasculaire cérébral athérosclérotique, en particulier le sous-type d'athérosclérose des grosses artères (LAA), présente un risque élevé de récidive malgré le traitement hypolipidémiant standard par statines. L'élévation de la Lipoprotéine(a) [Lp(a)] est un facteur de risque génétique et pro-athérogène clé, largement insensible aux statines conventionnelles, et est indépendamment associée à un risque accru de récidive d'AVC de type LAA, représentant un risque résiduel important non satisfait. Les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) offrent une approche à double voie en abaissant puissamment à la fois le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et les niveaux de Lp(a). Les preuves des bénéfices d'une réduction précoce et intensive des lipides par les inhibiteurs de PCSK9, spécifiquement pour la prévention secondaire des AVC chez les patients LAA à haut risque avec Lp(a) élevée, font défaut. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ajout du tafolécimab, un nouvel inhibiteur de PCSK9, au traitement hypolipidémiant standard pour réduire les niveaux de Lp(a) à 90 jours chez les patients ayant subi un accident ischémique cérébral aigu ou un accident ischémique transitoire (AIT) à haut risque d'étiologie LAA avec Lp(a) élevée. Les objectifs secondaires incluent l'évaluation de son impact sur le contrôle du LDL-C, les résultats cliniques préliminaires (récidive d'AVC, événements vasculaires composites), l'innocuité, et l'exploration des associations avec les biomarqueurs. Il s'agit d'un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Un total de 242 patients provenant de multiples centres en Chine seront inclus. Les principaux critères d'éligibilité incluent : âge de 35 à 80 ans, accident ischémique cérébral aigu ou AIT à haut risque (ABCD² ≥4) d'étiologie athérosclérose des grosses artères (LAA) survenu 3 à 7 jours avant la randomisation, et lipoprotéine(a) [Lp(a)] ≥50 mg/dL. Les patients seront stratifiés par site et assignés au hasard dans un rapport 1:1 pour recevoir soit un traitement hypolipidémiant standard (statine ± ézétimibe) plus le tafolécimab (un anticorps monoclonal anti-PCSK9), soit un traitement standard plus un placebo correspondant pendant 90 jours. Le traitement de l'étude sera initié dès que possible après la randomisation. Des visites en face-à-face sont prévues à l'inclusion, au jour 7 (ou à la sortie de l'hôpital), et aux mois 1, 2 et 3 après la randomisation. À chaque visite, l'état neurologique (NIHSS, mRS), les signes vitaux, les médicaments concomitants et les événements indésirables seront enregistrés. Des échantillons de sang à jeun seront prélevés à l'inclusion, au mois 1, au mois 2 et au mois 3 pour la mesure en laboratoire central de la Lp(a), du LDL-C, de l'apolipoprotéine B, de la protéine C-réactive ultrasensible et de l'interleukine-6. Des examens de laboratoire supplémentaires pour l'innocuité (fonction hépatique, fonction rénale, créatine kinase, numération globulaire complète) seront effectués à l'inclusion, au jour 7 et au mois 3. Le critère d'efficacité principal est le changement en pourcentage de la Lp(a) entre l'inclusion et 90 jours, analysé à l'aide d'un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) avec ajustement sur la valeur initiale. Les critères d'efficacité secondaires clés incluent : le changement en pourcentage du LDL-C à 90 jours, la proportion de patients atteignant l'objectif LDL-C (<1,8 mmol/L ou réduction ≥50%), et la survenue d'une récidive d'AVC, d'événements vasculaires composites (AVC ischémique, infarctus du myocarde, hospitalisation pour angor instable ou insuffisance cardiaque, décès cardiovasculaire) et de décès toutes causes dans les 90 jours. Les critères d'innocuité comprennent l'incidence des événements indésirables, des événements indésirables graves, des événements hémorragiques (classification GUSTO), de l'hépatotoxicité (ALT/AST >3× LSN), de la myotoxicité (CK >10× LSN ou symptômes musculaires cliniques) et des réactions au site d'injection. La taille de l'échantillon a été calculée pour fournir une puissance de 80% pour détecter une différence intergroupe de 25% dans la réduction de la Lp(a) à 90 jours, en supposant un écart-type de 67,34% et un alpha bilatéral de 0,05, avec un taux d'abandon anticipé de 5%. Les analyses d'efficacité seront réalisées sur la population en intention de traiter (ITT), tandis que les analyses d'innocuité incluront tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude. Les critères de délai jusqu'à l'événement seront analysés à l'aide des estimations de Kaplan-Meier et des modèles à risques proportionnels de Cox. Les critères secondaires continus seront évalués à l'aide du MMRM ou de l'analyse de covariance.