INtensive liPid-lowering Therapy for Acute High-risk IntracRanial or Extracranial atheroSclerosis -II (INSPIRES-2)

Aterosklerotisk apopleksi, især undertypen med stor-arterie-aterosklerose (LAA), bærer en høj risiko for recidiv på trods af standard lipidnedsættende behandling med statiner. Forhøjet Lipoprotein(a) [Lp(a)] er en vigtig genetisk, pro-aterogen risikofaktor, der i høj grad er upåvirket af konventionelle statiner og er uafhængigt forbundet med en øget risiko for recidiv af LAA-type apopleksi, hvilket repræsenterer en betydelig uopfyldt restrisiko. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)-hæmmere tilbyder en dobbeltvejsstrategi ved kraftigt at sænke både low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) og Lp(a)-niveauer. Evidens for fordelene ved tidlig, intensiv lipidnedsættelse med PCSK9-hæmmere specifikt til sekundær apopleksiforebyggelse hos højrisiko-LAA-patienter med forhøjet Lp(a) mangler. Denne studies primære formål er at evaluere effektiviteten og sikkerheden ved at tilføje tafolecimab, en ny PCSK9-hæmmer, til standard lipidnedsættende behandling for at reducere Lp(a)-niveauer ved 90 dage hos patienter med akut iskæmisk apopleksi eller højrisiko transient iskæmisk attack (TIA) af LAA-etiologi og forhøjet Lp(a). Sekundære mål omfatter vurdering af dens indvirkning på LDL-C-kontrol, foreløbige kliniske resultater (apopleksirecidiv, sammensatte vaskulære hændelser), sikkerhed og udforskning af biomarkørassociationer. Dette er et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret klinisk forsøg. I alt 242 patienter fra flere centre i Kina vil blive inkluderet. Vigtige berettigelseskriterier inkluderer: alder 35-80 år, akut iskæmisk apopleksi eller højrisiko TIA (ABCD² ≥4) af stor-arterie-aterosklerose (LAA)-etiologi, der er indtruffet 3-7 dage før randomisering, og lipoprotein(a) [Lp(a)] ≥50 mg/dL. Patienter vil blive stratificeret efter center og tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold til at modtage enten standard lipidnedsættende behandling (statin ± ezetimib) plus tafolecimab (en PCSK9-monoklonal antistof) eller standardbehandling plus matchende placebo i 90 dage. Studiebehandling vil blive påbegyndt så hurtigt som muligt efter randomisering. Ansigt-til-ansigt konsultationer er planlagt ved baseline, dag 7 (eller hospitalsudskrivelse) og måned 1, 2 og 3 efter randomisering. Ved hvert besøg vil neurologisk status (NIHSS, mRS), vitale tegn, samtidig medicin og bivirkninger blive registreret. Fastende blodprøver vil blive indsamlet ved baseline, måned 1, måned 2 og måned 3 til central laboratoriemåling af Lp(a), LDL-C, apolipoprotein B, højfølsomt C-reaktivt protein og interleukin-6. Yderligere sikkerhedslaboratorier (leverfunktion, nyrefunktion, kreatinkinase, fuldt blodtal) vil blive udført ved baseline, dag 7 og måned 3. Det primære effektendepunkt er den procentvise ændring i Lp(a) fra baseline til 90 dage, analyseret ved hjælp af en gentagne målinger blandede effekter model (MMRM) med justering for baselineværdi. De vigtigste sekundære effektendepunkte inkluderer: procentvis ændring i LDL-C ved 90 dage, andel af patienter, der opnår LDL-C-mål (<1,8 mmol/L eller ≥50 % reduktion), og forekomsten af apopleksirecidiv, sammensatte vaskulære hændelser (iskæmisk apopleksi, myokardieinfarkt, indlæggelse for ustabil angina pectoris eller hjertesvigt, kardiovaskulær død) og alårsdød inden for 90 dage. Sikkerhedsendepunkte omfatter incidensen af bivirkninger, alvorlige bivirkninger, blødningshændelser (GUSTO-klassifikation), hepatotoksicitet (ALT/AST >3× ULN), myotoksicitet (CK >10× ULN eller kliniske muskelsymptomer) og injektionsstedsreaktioner. Stikprøvestørrelsen blev beregnet til at give 80 % styrke til at påvise en 25 % mellemgruppeforskel i Lp(a)-reduktion ved 90 dage, forudsat en standardafvigelse på 67,34 % og en tosidet alfa på 0,05, med en forventet frafaldsprocent på 5 %. Effektanalyser vil blive udført på intention-to-treat (ITT)-populationen, mens sikkerhedsanalyser vil inkludere alle patienter, der modtog mindst én dosis af studielægemidlet. Tid-til-hændelse-endepunkter vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier-estimater og Cox proportional-hazards-modeller. Kontinuerlige sekundære endepunkter vil blive vurderet ved hjælp af MMRM eller kovariansanalyse.