Terapia INtensiva de reducción de líPidos para la ateroSclerosis intracRanial o Extracraneal aguda de alto riesgo -II (INSPIRES-2)

El accidente cerebrovascular aterosclerótico, particularmente el subtipo de aterosclerosis de grandes arterias (LAA), conlleva un alto riesgo de recurrencia a pesar de la terapia estándar de reducción de lípidos con estatinas.
La Lipoproteína(a) [Lp(a)] elevada es un factor de riesgo genético y pro-aterogénico clave que en gran medida no se ve afectado por las estatinas convencionales y está independientemente asociado con un mayor riesgo de recurrencia de accidente cerebrovascular tipo LAA, lo que representa un riesgo residual significativo no cubierto.
Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) proporcionan un enfoque de doble vía al reducir de manera potente tanto los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) como los de Lp(a).
Falta evidencia sobre los beneficios de la reducción temprana e intensiva de lípidos con inhibidores de PCSK9 específicamente para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en pacientes de alto riesgo con LAA y Lp(a) elevada.
El propósito principal de este estudio es evaluar la eficacia y seguridad de agregar tafolecimab, un nuevo inhibidor de PCSK9, a la terapia estándar de reducción de lípidos para reducir los niveles de Lp(a) a los 90 días en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo o ataque isquémico transitorio (AIT) de alto riesgo de etiología LAA y Lp(a) elevada.
Los objetivos secundarios incluyen evaluar su impacto en el control de LDL-C, los resultados clínicos preliminares (recurrencia del accidente cerebrovascular, eventos vasculares compuestos), la seguridad y explorar las asociaciones de biomarcadores.
Este es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
Se inscribirán un total de 242 pacientes de múltiples centros en China.
Los criterios clave de elegibilidad incluyen: edad de 35 a 80 años, accidente cerebrovascular isquémico agudo o AIT de alto riesgo (ABCD² ≥4) de etiología de aterosclerosis de grandes arterias (LAA) que ocurre entre 3 y 7 días antes de la aleatorización, y lipoproteína(a) [Lp(a)] ≥50 mg/dL.
Los pacientes serán estratificados por sitio y asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir terapia estándar de reducción de lípidos (estatina ± ezetimiba) más tafolecimab (un anticuerpo monoclonal PCSK9) o terapia estándar más placebo coincidente durante 90 días.
El tratamiento del estudio se iniciará lo antes posible después de la aleatorización.
Las visitas presenciales están programadas al inicio, el día 7 (o al alta hospitalaria) y los meses 1, 2 y 3 después de la aleatorización.
En cada visita, se registrarán el estado neurológico (NIHSS, mRS), los signos vitales, los medicamentos concomitantes y los eventos adversos.
Se recolectarán muestras de sangre en ayunas al inicio, en el mes 1, mes 2 y mes 3 para la medición en laboratorio central de Lp(a), LDL-C, apolipoproteína B, proteína C-reactiva de alta sensibilidad e interleucina-6.
Se realizarán pruebas de laboratorio de seguridad adicionales (función hepática, función renal, creatina quinasa, hemograma completo) al inicio, el día 7 y el mes 3.
El criterio de valoración de eficacia principal es el cambio porcentual en Lp(a) desde el inicio hasta los 90 días, analizado mediante un modelo de efectos mixtos de medidas repetidas (MMRM) con ajuste por el valor basal.
Los criterios de valoración de eficacia secundarios clave incluyen: cambio porcentual en LDL-C a los 90 días, proporción de pacientes que alcanzan el objetivo de LDL-C (<1.8 mmol/L o ≥50% de reducción), y la ocurrencia de recurrencia del accidente cerebrovascular, eventos vasculares compuestos (accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardíaca, muerte cardiovascular) y muerte por todas las causas dentro de los 90 días.
Los criterios de valoración de seguridad comprenden la incidencia de eventos adversos, eventos adversos graves, eventos hemorrágicos (clasificación GUSTO), hepatotoxicidad (ALT/AST >3× ULN), miotoxicidad (CK >10× ULN o síntomas musculares clínicos) y reacciones en el lugar de la inyección.
El tamaño de la muestra se calculó para proporcionar un poder del 80% para detectar una diferencia del 25% entre grupos en la reducción de Lp(a) a los 90 días, asumiendo una desviación estándar del 67.34% y un alfa bilateral de 0.05, con una tasa de abandono anticipada del 5%.
Los análisis de eficacia se realizarán en la población por intención de tratar (ITT), mientras que los análisis de seguridad incluirán a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio.
Los criterios de valoración de tiempo hasta el evento se analizarán utilizando estimaciones de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox.
Los criterios de valoración secundarios continuos se evaluarán utilizando MMRM o análisis de covarianza.