Terapia INtensiva di riduzione dei lipidi per aterosclerosi intracranica o extracranica acuta ad alto rischio -II (INSPIRES-2)

L'ictus aterosclerotico, in particolare il sottotipo da aterosclerosi delle grandi arterie (LAA), comporta un elevato rischio di recidiva nonostante la terapia ipolipemizzante standard con statine.
L'elevato livello di Lipoproteina(a) [Lp(a)] è un fattore di rischio genetico e pro-aterogeno chiave, largamente non influenzato dalle statine convenzionali ed è indipendentemente associato a un aumentato rischio di recidiva di ictus di tipo LAA, rappresentando un significativo rischio residuo non soddisfatto.
Gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) forniscono un approccio a doppia via riducendo potentemente sia il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) che i livelli di Lp(a).
Mancano evidenze sui benefici di una riduzione precoce e intensiva dei lipidi con inibitori PCSK9 specificamente per la prevenzione secondaria dell'ictus in pazienti LAA ad alto rischio con Lp(a) elevata.
Lo scopo principale di questo studio è valutare l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di tafolecimab, un nuovo inibitore PCSK9, alla terapia ipolipemizzante standard nel ridurre i livelli di Lp(a) a 90 giorni in pazienti con ictus ischemico acuto o attacco ischemico transitorio (TIA) ad alto rischio di eziologia LAA e Lp(a) elevata.
Obiettivi secondari includono la valutazione del suo impatto sul controllo dell'LDL-C, sugli esiti clinici preliminari (recidiva di ictus, eventi vascolari compositi), sulla sicurezza e l'esplorazione delle associazioni con biomarcatori.
Questo è uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.
Un totale di 242 pazienti da più centri in Cina saranno arruolati.
I criteri di eleggibilità chiave includono: età 35-80 anni, ictus ischemico acuto o TIA ad alto rischio (ABCD² ≥4) di eziologia aterosclerotica delle grandi arterie (LAA) verificatosi 3-7 giorni prima della randomizzazione, e lipoproteina(a) [Lp(a)] ≥50 mg/dL.
I pazienti saranno stratificati per sito e assegnati casualmente in rapporto 1:1 per ricevere terapia ipolipemizzante standard (statina ± ezetimibe) più tafolecimab (un anticorpo monoclonale PCSK9) o terapia standard più placebo corrispondente per 90 giorni.
Il trattamento dello studio sarà iniziato il prima possibile dopo la randomizzazione.
Le visite in presenza sono programmate al basale, al giorno 7 (o alla dimissione ospedaliera), e ai mesi 1, 2 e 3 dopo la randomizzazione.
Ad ogni visita, saranno registrati lo stato neurologico (NIHSS, mRS), i segni vitali, i farmaci concomitanti e gli eventi avversi.
Campioni di sangue a digiuno saranno raccolti al basale, al mese 1, mese 2 e mese 3 per la misurazione in laboratorio centrale di Lp(a), LDL-C, apolipoproteina B, proteina C-reattiva ad alta sensibilità e interleuchina-6.
Ulteriori esami di sicurezza (funzione epatica, funzione renale, creatin-chinasi, emocromo completo) saranno eseguiti al basale, al giorno 7 e al mese 3.
L'endpoint primario di efficacia è la variazione percentuale di Lp(a) dal basale a 90 giorni, analizzata utilizzando un modello misto a effetti ripetuti (MMRM) con aggiustamento per il valore basale.
Gli endpoint secondari chiave di efficacia includono: variazione percentuale di LDL-C a 90 giorni, proporzione di pazienti che raggiungono l'obiettivo LDL-C (<1.8 mmol/L o riduzione ≥50%) e il verificarsi di recidiva di ictus, eventi vascolari compositi (ictus ischemico, infarto miocardico, ospedalizzazione per angina instabile o scompenso cardiaco, morte cardiovascolare) e morte per qualsiasi causa entro 90 giorni.
Gli endpoint di sicurezza comprendono l'incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi, eventi emorragici (classificazione GUSTO), epatotossicità (ALT/AST >3× ULN), miotossicità (CK >10× ULN o sintomi muscolari clinici) e reazioni nel sito di iniezione.
La dimensione campionaria è stata calcolata per fornire un potere dell'80% nel rilevare una differenza del 25% tra i gruppi nella riduzione di Lp(a) a 90 giorni, assumendo una deviazione standard del 67.34% e un alfa bilaterale di 0.05, con un tasso di abbandono anticipato del 5%.
Le analisi di efficacia saranno eseguite sulla popolazione intention-to-treat (ITT), mentre le analisi di sicurezza includeranno tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Gli endpoint time-to-event saranno analizzati utilizzando stime di Kaplan-Meier e modelli di rischi proporzionali di Cox.
Gli endpoint secondari continui saranno valutati utilizzando MMRM o analisi della covarianza.