급성 고위험 두개내 또는 두개외 동맥경화증에 대한 집중적 지질강하요법-II (INSPIRES-2)

아테롬성 뇌졸중, 특히 대동맥 죽상경화증(LAA) 아형은 스타틴을 이용한 표준 지질 강하 요법에도 불구하고 높은 재발 위험을 가집니다. 상승된 리포단백질(a) [Lp(a)]는 기존 스타틴에 거의 영향을 받지 않는 주요 유전적, 죽상경화 촉진 위험 인자이며, LAA형 뇌졸중 재발 위험 증가와 독립적으로 연관되어, 상당한 잔여 위험을 나타냅니다. 프로프로테인 컨버테이스 서브틸리신/켁신 타입 9 (PCSK9) 억제제는 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)과 Lp(a) 수치를 모두 강력하게 낮추는 이중 경로 접근법을 제공합니다. Lp(a)가 상승된 고위험 LAA 환자에서 뇌졸중 2차 예방을 위해 PCSK9 억제제로 조기, 강력한 지질 강하의 이점에 대한 증거는 부족합니다. 이 연구의 주요 목적은 LAA 병인 및 Lp(a) 상승을 가진 급성 허혈성 뇌졸중 또는 고위험 일과성 뇌허혈 발작(TIA) 환자에서 표준 지질 강하 요법에 새로운 PCSK9 억제제인 타폴레시맙을 추가하여 90일째 Lp(a) 수치 감소에 대한 효능과 안전성을 평가하는 것입니다. 2차 목표로는 LDL-C 조절, 예비 임상 결과(뇌졸중 재발, 복합 혈관 사건), 안전성에 미치는 영향 평가 및 바이오마커 연관성 탐색이 포함됩니다. 이는 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험입니다. 중국의 여러 기관에서 총 242명의 환자가 등록될 예정입니다. 주요 적격 기준은 다음과 같습니다: 연령 35-80세, 무작위 배정 3-7일 전 발생한 대동맥 죽상경화증(LAA) 병인의 급성 허혈성 뇌졸중 또는 고위험 TIA(ABCD² ≥4), 리포단백질(a) [Lp(a)] ≥50 mg/dL. 환자는 기관별로 층화되어 1:1 비율로 무작위 배정되어 90일 동안 표준 지질 강하 요법(스타틴 ± 에제티미브)에 타폴레시맙(PCSK9 단일클론 항체) 또는 표준 요법에 대응 위약을 추가 투여받습니다. 연구 치료는 무작위 배정 후 가능한 한 빨리 시작됩니다. 대면 방문은 기준선, 7일째(또는 퇴원 시), 무작위 배정 후 1, 2, 3개월에 예정되어 있습니다. 각 방문 시 신경학적 상태(NIHSS, mRS), 활력 징후, 병용 약물 및 이상반응이 기록됩니다. 공복 혈액 샘플은 기준선, 1개월, 2개월, 3개월에 채취되어 중앙 연구실에서 Lp(a), LDL-C, 아포지단백 B, 고감도 C-반응성 단백질 및 인터루킨-6을 측정합니다. 추가 안전성 검사(간 기능, 신장 기능, 크레아틴 키나아제, 전체 혈구 수)는 기준선, 7일째, 3개월에 수행됩니다. 주요 효능 종점은 기준선부터 90일까지의 Lp(a) 백분율 변화로, 기준값을 보정한 반복 측정 혼합 효과 모델(MMRM)을 사용하여 분석됩니다. 주요 2차 효능 종점은 다음과 같습니다: 90일째 LDL-C 백분율 변화, LDL-C 목표 달성 환자 비율(<1.8 mmol/L 또는 ≥50% 감소), 90일 이내 뇌졸중 재발, 복합 혈관 사건(허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 불안정 협심증 또는 심부전으로 인한 입원, 심혈관 사망), 모든 원인 사망 발생. 안전성 종점은 이상반응, 중대한 이상반응, 출혈 사건(GUSTO 분류), 간독성(ALT/AST >3× ULN), 근독성(CK >10× ULN 또는 임상적 근육 증상), 주사 부위 반응의 발생률을 포함합니다. 표본 크기는 표준편차 67.34%, 양측 알파 0.05, 예상 탈락률 5%를 가정하여 90일째 Lp(a) 감소에서 25% 군간 차이를 검출하기 위해 80% 검정력을 제공하도록 계산되었습니다. 효능 분석은 의도 치료(ITT) 집단을 대상으로 수행되며, 안전성 분석은 연구 약물을 최소 한 번 이상 투여받은 모든 환자를 포함합니다. 시간-사건 종점은 카플란-마이어 추정치와 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 분석됩니다. 연속형 2차 종점은 MMRM 또는 공변량 분석을 사용하여 평가됩니다.