Интенсивная липидоснижающая терапия при остром высокорисковом внутричерепном или экстракраниальном атеросклерозе -II (INSPIRES-2)

Атеросклеротический инсульт, особенно подтип атеросклероза крупных артерий (АКА), сопряжен с высоким риском рецидива, несмотря на стандартную гиполипидемическую терапию статинами. Повышенный уровень липопротеина(а) [Лп(а)] является ключевым генетическим, проатеросклеротическим фактором риска, практически не подверженным влиянию обычных статинов, и независимо ассоциируется с повышенным риском рецидива инсульта типа АКА, представляя значительный неудовлетворенный остаточный риск. Ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) обеспечивают двойной подход, эффективно снижая как уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), так и уровень Лп(а). Данные о преимуществах ранней, интенсивной гиполипидемической терапии ингибиторами PCSK9 специально для вторичной профилактики инсульта у пациентов с высоким риском АКА и повышенным Лп(а) отсутствуют. Основная цель данного исследования — оценить эффективность и безопасность добавления тафолекцимаба, нового ингибитора PCSK9, к стандартной гиполипидемической терапии в снижении уровня Лп(а) через 90 дней у пациентов с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) высокого риска этиологии АКА и повышенным Лп(а). Вторичные цели включают оценку его влияния на контроль ХС-ЛПНП, предварительные клинические исходы (рецидив инсульта, комбинированные сосудистые события), безопасность и изучение ассоциаций с биомаркерами. Это многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование. Всего будет включено 242 пациента из нескольких центров Китая. Ключевые критерии включения: возраст 35–80 лет, острый ишемический инсульт или ТИА высокого риска (ABCD² ≥4) этиологии атеросклероза крупных артерий (АКА), произошедшие за 3–7 дней до рандомизации, и липопротеин(а) [Лп(а)] ≥50 мг/дл. Пациенты будут стратифицированы по центрам и случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения либо стандартной гиполипидемической терапии (статины ± эзетимиб) плюс тафолекцимаб (моноклональное антитело к PCSK9), либо стандартной терапии плюс плацебо в течение 90 дней. Лечение в рамках исследования будет начато как можно скорее после рандомизации. Очные визиты запланированы на исходном уровне, на 7-й день (или при выписке из стационара), а также через 1, 2 и 3 месяца после рандомизации. На каждом визите будут регистрироваться неврологический статус (NIHSS, mRS), жизненно важные показатели, сопутствующие лекарственные средства и нежелательные явления. Натощаковые образцы крови будут собираться на исходном уровне, через 1, 2 и 3 месяца для централизованного лабораторного измерения Лп(а), ХС-ЛПНП, аполипопротеина B, высокочувствительного C-реактивного белка и интерлейкина-6. Дополнительные лабораторные исследования безопасности (функция печени, функция почек, креатинкиназа, общий анализ крови) будут проводиться на исходном уровне, на 7-й день и через 3 месяца. Первичной конечной точкой эффективности является процентное изменение Лп(а) от исходного уровня до 90 дней, проанализированное с использованием модели смешанных эффектов с повторными измерениями (MMRM) с поправкой на исходное значение. Ключевые вторичные конечные точки эффективности включают: процентное изменение ХС-ЛПНП через 90 дней, долю пациентов, достигших цели по ХС-ЛПНП (<1,8 ммоль/л или ≥50% снижение), а также возникновение рецидива инсульта, комбинированных сосудистых событий (ишемический инсульт, инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или сердечной недостаточности, сердечно-сосудистая смерть) и смерти от всех причин в течение 90 дней. Конечные точки безопасности включают частоту нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, кровотечений (классификация GUSTO), гепатотоксичности (АЛТ/АСТ >3× ВГН), миотоксичности (КК >10× ВГН или клинические мышечные симптомы) и реакций в месте инъекции. Размер выборки был рассчитан для обеспечения мощности 80% для обнаружения разницы между группами в 25% в снижении Лп(а) через 90 дней, предполагая стандартное отклонение 67,34% и двусторонний альфа 0,05, с ожидаемой долей выбывших 5%. Анализы эффективности будут проводиться на популяции по принципу намерения лечить (ITT), в то время как анализы безопасности будут включать всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Конечные точки по времени до события будут анализироваться с использованием оценок Каплана-Мейера и моделей пропорциональных рисков Кокса. Непрерывные вторичные конечные точки будут оцениваться с использованием MMRM или дисперсионного анализа.