Terapia INtensiva de redução lipídica para aterosclerose intracraniana ou extracraniana de alto risco Aguda -II (INSPIRES-2)

O acidente vascular cerebral (AVC) aterosclerótico, particularmente o subtipo de aterosclerose de grandes artérias (LAA), apresenta um elevado risco de recorrência, apesar da terapia padrão de redução lipídica com estatinas. A Lipoproteína(a) [Lp(a)] elevada é um fator de risco genético e pró-aterogénico chave, pouco afetado pelas estatinas convencionais, e está independentemente associada a um risco aumentado de recorrência de AVC do tipo LAA, representando um risco residual significativo não satisfeito. Os inibidores da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) proporcionam uma abordagem de via dupla, reduzindo eficazmente tanto o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) como os níveis de Lp(a). Falta evidência sobre os benefícios da redução lipídica intensiva precoce com inibidores de PCSK9 especificamente para a prevenção secundária de AVC em doentes de alto risco com LAA e Lp(a) elevada. O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia e segurança da adição de tafolecimab, um novo inibidor de PCSK9, à terapia padrão de redução lipídica na redução dos níveis de Lp(a) aos 90 dias em doentes com acidente vascular cerebral isquémico agudo ou ataque isquémico transitório (AIT) de alto risco de etiologia LAA e Lp(a) elevada. Os objetivos secundários incluem avaliar o seu impacto no controlo do LDL-C, resultados clínicos preliminares (recorrência de AVC, eventos vasculares compostos), segurança e explorar associações com biomarcadores. Este é um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplamente cego e controlado por placebo. Serão recrutados um total de 242 doentes de múltiplos centros na China. Os critérios de elegibilidade principais incluem: idade entre 35-80 anos, acidente vascular cerebral isquémico agudo ou AIT de alto risco (ABCD² ≥4) de etiologia de aterosclerose de grandes artérias (LAA) ocorrido 3-7 dias antes da randomização, e lipoproteína(a) [Lp(a)] ≥50 mg/dL. Os doentes serão estratificados por local e aleatoriamente atribuídos numa proporção 1:1 para receber terapia padrão de redução lipídica (estatina ± ezetimiba) mais tafolecimab (um anticorpo monoclonal PCSK9) ou terapia padrão mais placebo correspondente durante 90 dias. O tratamento do estudo será iniciado o mais rapidamente possível após a randomização. Visitas presenciais estão agendadas na linha de base, dia 7 (ou alta hospitalar) e meses 1, 2 e 3 após a randomização. Em cada visita, o estado neurológico (NIHSS, mRS), sinais vitais, medicação concomitante e eventos adversos serão registados. Amostras de sangue em jejum serão recolhidas na linha de base, mês 1, mês 2 e mês 3 para medição laboratorial central de Lp(a), LDL-C, apolipoproteína B, proteína C-reativa de alta sensibilidade e interleucina-6. Laboratórios de segurança adicionais (função hepática, função renal, creatina quinase, hemograma completo) serão realizados na linha de base, dia 7 e mês 3. O endpoint de eficácia primário é a variação percentual da Lp(a) da linha de base aos 90 dias, analisada usando um modelo de efeitos mistos de medidas repetidas (MMRM) com ajuste para o valor basal. Os endpoints de eficácia secundários principais incluem: variação percentual do LDL-C aos 90 dias, proporção de doentes que atingem o objetivo de LDL-C (<1.8 mmol/L ou redução ≥50%), e a ocorrência de recorrência de AVC, eventos vasculares compostos (AVC isquémico, enfarte do miocárdio, hospitalização por angina instável ou insuficiência cardíaca, morte cardiovascular) e morte por todas as causas dentro de 90 dias. Os endpoints de segurança compreendem a incidência de eventos adversos, eventos adversos graves, eventos hemorrágicos (classificação GUSTO), hepatotoxicidade (ALT/AST >3× ULN), miotoxicidade (CK >10× ULN ou sintomas musculares clínicos) e reações no local de injeção. O tamanho da amostra foi calculado para fornecer 80% de poder para detetar uma diferença de 25% entre grupos na redução de Lp(a) aos 90 dias, assumindo um desvio padrão de 67.34% e um alfa bilateral de 0.05, com uma taxa de desistência antecipada de 5%. As análises de eficácia serão realizadas na população por intenção de tratar (ITT), enquanto as análises de segurança incluirão todos os doentes que receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo. Os endpoints de tempo até o evento serão analisados usando estimativas de Kaplan-Meier e modelos de riscos proporcionais de Cox. Os endpoints secundários contínuos serão avaliados usando MMRM ou análise de covariância.