INtensiv lipide-senkende terapi for akutt høytrisiko intrakraniell eller ekstrakraniell aterosklerose -II (INSPIRES-2)

Aterosklerotisk hjerneslag, spesielt undergruppen store-arterie-aterosklerose (LAA), har høy risiko for tilbakefall til tross for standard lipidsenkende behandling med statiner. Forhøyet Lipoprotein(a) [Lp(a)] er en viktig genetisk, pro-aterogen risikofaktor som i stor grad ikke påvirkes av konvensjonelle statiner og er uavhengig assosiert med økt risiko for tilbakefall av LAA-type hjerneslag, noe som representerer en betydelig uoppfylt restrisiko. Proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)-hemmere gir en dobbel tilnærming ved å kraftig senke både lavdensitet-lipoprotein kolesterol (LDL-C) og Lp(a)-nivåer. Det mangler dokumentasjon på fordelene med tidlig, intensiv lipidsenkning med PCSK9-hemmere spesielt for sekundær hjerneslagsprevensjon hos høyt risikable LAA-pasienter med forhøyet Lp(a). Hovedformålet med denne studien er å evaluere effektiviteten og sikkerheten av å legge til tafolecimab, en ny PCSK9-hemmer, til standard lipidsenkende behandling for å redusere Lp(a)-nivåer etter 90 dager hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag eller høyt risikabelt forbigående iskemisk anfall (TIA) av LAA-etiologi og forhøyet Lp(a). Sekundære mål inkluderer å vurdere dens innvirkning på LDL-C-kontroll, foreløpige kliniske utfall (hjerneslag tilbakefall, sammensatte vaskulære hendelser), sikkerhet og å utforske biomarkørassosiasjoner. Dette er en multikenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie. Totalt 242 pasienter fra flere sentre i Kina vil bli inkludert. Viktige inklusjonskriterier inkluderer: alder 35-80 år, akutt iskemisk hjerneslag eller høyt risikabel TIA (ABCD² ≥4) av store-arterie-aterosklerose (LAA)-etiologi som inntraff 3-7 dager før randomisering, og lipoprotein(a) [Lp(a)] ≥50 mg/dL. Pasienter vil bli stratifisert etter senter og tilfeldig tildelt i et 1:1-forhold til å motta enten standard lipidsenkende behandling (statin ± ezetimibe) pluss tafolecimab (en PCSK9-monoklonalt antistoff) eller standardbehandling pluss matchende placebo i 90 dager. Studiebehandlingen vil bli startet så snart som mulig etter randomisering. Ansikt-til-ansikt-kontroller er planlagt ved baseline, dag 7 (eller sykehusutskrivelse), og måned 1, 2 og 3 etter randomisering. Ved hvert besøk vil nevrologisk status (NIHSS, mRS), vitale tegn, samtidige medikamenter og bivirkninger bli registrert. Faste blodprøver vil bli samlet ved baseline, måned 1, måned 2 og måned 3 for sentrallaboratoriemåling av Lp(a), LDL-C, apolipoprotein B, høysensitivt C-reaktivt protein og interleukin-6. Ytterligere sikkerhetslaboratorier (leverfunksjon, nyrefunksjon, kreatinkinase, fullstendig blodtelling) vil bli utført ved baseline, dag 7 og måned 3. Den primære effektendepunktet er prosentvis endring i Lp(a) fra baseline til 90 dager, analysert ved bruk av en gjentatte mål blandede effekter modell (MMRM) med justering for baselineverdi. De viktigste sekundære effektendepunktene inkluderer: prosentvis endring i LDL-C ved 90 dager, andel pasienter som oppnår LDL-C-mål (<1.8 mmol/L eller ≥50% reduksjon), og forekomst av hjerneslag tilbakefall, sammensatte vaskulære hendelser (iskemisk hjerneslag, hjerteinfarkt, innleggelse for ustabil angina eller hjertesvikt, kardiovaskulær død), og all-cause død innen 90 dager. Sikkerhetsendepunktene omfatter forekomst av bivirkninger, alvorlige bivirkninger, blødningshendelser (GUSTO-klassifisering), hepatotoksisitet (ALT/AST >3× ULN), myotoksisitet (CK >10× ULN eller kliniske muskel symptomer) og injeksjonsstedsreaksjoner. Utvalgsstørrelsen ble beregnet for å gi 80% styrke til å påvise en 25% mellomgruppe forskjell i Lp(a)-reduksjon ved 90 dager, forutsatt et standardavvik på 67.34% og en to-sidig alfa på 0.05, med en forventet 5% frafallsrate. Effektanalyser vil bli utført på intensjon-til-behandle (ITT)-populasjonen, mens sikkerhetsanalyser vil inkludere alle pasienter som mottok minst én dose av studiemedikamentet. Tid-til-hendelse endepunkter vil bli analysert ved bruk av Kaplan-Meier estimater og Cox proporsjonal-hazard modeller. Kontinuerlige sekundære endepunkter vil bli vurdert ved bruk av MMRM eller kovariansanalyse.