SPR1020を進行性固形がん患者に投与する安全性、忍容性、薬物動態、および予備的有効性を評価するための非盲検、初回ヒト、用量漸増および用量拡大第I/II相試験

適格基準：

1. 年齢18歳以上の男性または女性被験者。
2. 第I相用量漸増部分：組織学的または細胞学的に確認された、外科的に切除不能な局所進行性または転移性の悪性固形腫瘍を有し、標準治療が失敗した、または標準治療が存在しない、または標準治療に不耐容である患者。（BRCA1/2、PALB2、RAD51C/Dなどの相同組換え欠損（HRD）関連遺伝子変異を有する乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がんの患者の登録が優先されます。）

第I相用量バックフィル部分：HER2陰性乳がん（BC）、進行性上皮性卵巣がん（OC）/卵管がん（FTC）/原発性腹膜がん（PPC）、または去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）を有し、地域または中央検査室で検出された文書化された病原性または病原性の可能性が高いBRCA変異（BRCAm、生殖細胞系列または体細胞性）を有し、少なくとも1ラインの標準的抗がん療法が失敗した患者（第II相用量拡張のプロトコルセクションを参照し、具体的な標準療法要件を確認）；または、相同組換え欠損（HRD）関連遺伝子変異を有する他の腫瘍タイプ（食道がん、小細胞肺がん、膵がんなどを含むがこれらに限定されない）を有し、少なくとも1ラインの標準療法が失敗した患者。

第II相用量拡張研究：パンPARP阻害薬による事前治療を許可（1種類まで）。各コホートの具体的な要件は以下の通り：

コホート1：乳がん（BC）：

1. 組織学的または細胞学的に確認されたHER2陰性（HR+/HER2-またはトリプルネガティブ）の進行性または転移性乳がん。
2. 生殖細胞系列または腫瘍組織における予測される機能喪失型BRCA1/2変異の存在。
3. 進行性疾患に対して少なくとも>1ラインの全身療法を受けた（少なくとも1ラインの化学療法を受けた必要あり；HR+の場合は内分泌療法を受けた必要あり）、最近の画像検査で疾患進行が確認されている。

コホート2：卵巣がん（OC）：

1. 組織学的に確認された高悪性度漿液性または子宮内膜様卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がん。
2. 生殖細胞系列または腫瘍組織における予測される機能喪失型BRCA1/2変異の存在。
3. 進行性疾患に対して少なくとも>1ラインの全身療法を受けた（進行性疾患に対して少なくとも1レジメンの白金製剤ベースの化学療法を受けた必要あり）、最近の画像検査で疾患進行が確認されている。
4. 被験者は最後の白金製剤ベースの化学療法後、反応期間が≥6ヶ月でなければならない（白金感受性集団）。

コホート3：前立腺がん（PC）：

1. 組織学的または細胞学的に確認された前立腺腺がんで、去勢抵抗性段階に進行したもの。
2. 継続中のアンドロゲン除去療法（ADT）（性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログによる）または両側睾丸摘除術後の状態で、研究登録前28日以内の血清テストステロン値<50 ng/dL（<1.73 nmol/L）。登録時にADTを受けている患者は、研究期間中この治療を継続する必要がある。
3. 生殖細胞系列または腫瘍組織における予測される機能喪失型BRCA1/2変異の存在。
4. 進行性疾患に対して少なくとも>2ラインの全身療法を受けた（新規ホルモン剤[NHA]と化学療法を受けた必要あり）、最近の画像検査で疾患進行が確認されている。

コホート4：

1）上記の腫瘍タイプ（コホート1-3から）でHRRm（BRCA変異を除く）を有するもの、またはHRRmを有する他の腫瘍タイプ（食道がん、小細胞肺がん、膵がんなどを含むがこれらに限定されない）で、一次またはそれ以降の標準療法後に失敗したもの。

3. RECIST v1.1に従って少なくとも1つの測定可能病変の存在。

4. 第I相バックフィルおよび第II相拡張の両方で、患者は腫瘍組織（ICF前12ヶ月以内のアーカイブ標本が望ましい；利用できない場合は新鮮生検）および末梢血をBRCAm/HRRm検査のために提供しなければならない。第I相用量漸増の患者についても、可能な場合には標本提供が推奨される。検査はスポンサー指定の中央検査室で実施される。提供されるサンプルは以下の要件を満たすこと：

• オプション1：外科的に切除された腫瘍組織標本の8-10切片、またはコア針生検標本の10-15切片；穿刺吸引標本は不可；加えて約2mLの末梢血。
• オプション2：腫瘍組織サンプルを提供できない場合、約10mLの末梢血サンプルを代わりに提供してもよい。

注：BRCAm/HRRm結果は適格基準を満たさなければならない。事前の陽性の地域検査室報告書は、中央検査室の結果を待たずに登録に使用可能；中央報告書は遡及的検証に使用される。サンプル量が不十分な場合、登録適格性についてはスポンサーとの協議が必要。

5. ECOG Performance Status 0-1。

6. 予想生存期間≥3ヶ月。

7. 適切な臓器機能：

a. 造血系（14日以内に輸血または造血成長因子療法を受けていない）： i. 血小板数≥100×10^9/L ii. 好中球絶対数（ANC）≥1.5×10^9/L iii. 白血球数≥3.0×10^9/L iv. ヘモグロビン≥90 g/L

b. 肝機能： i. 総ビリルビン≤1.5×ULN ii. アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≤2.5×ULN（肝転移がない場合） iii. ALTおよびAST≤5.0×ULN（肝転移を有する被験者）

c. 腎機能： i. クレアチニンクリアランス（Ccr）>50 mL/min（Cockcroft-Gault式で計算）

d. 凝固機能： i. 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN ii. 国際標準化比（INR）≤1.5×ULN

8. PARPi事前治療歴のある患者およびPARPi未治療患者の両方が登録可能。PARPi事前治療歴のある患者については、最大1ラインまでのPARPiを含む療法（単剤療法または維持療法として）の事前治療が許可される。

9. 妊娠可能な女性（WOCBP）（外科的不妊でない、または初潮から閉経後1年までの女性と定義）は、治験薬初回投与前7日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければならない。WOCBPは、インフォームドコンセント書類に署名した時点から治験薬最終投与後3ヶ月まで、禁欲または高度に効果的な避妊法を実践することに同意しなければならない。同様に、男性被験者（精管切除術後を含む）は、インフォームドコンセント書類に署名した時点から治験薬最終投与後3ヶ月まで、効果的な避妊または禁欲を実践することに同意し、この期間中に精子提供を控えなければならない。

10. 被験者は、治験関連手順の前に研究のインフォームドコンセントを提供し、書面によるインフォームドコンセント書類に自発的に署名しなければならない。

不適格基準：

1. 治験薬初回投与前4週間以内に全身的抗腫瘍療法（化学療法、生物療法、内分泌療法、免疫療法などを含む）を受けた。詳細：マイトマイシンおよびニトロソウレアは最終投与から6週間以内；経口フルオロウラシル薬（テガフールやカペシタビンなど）は最終投与から2週間以内；低分子標的薬は最終投与から2週間または5半減期以内の短い方；治験薬初回投与前2週間以内に抗腫瘍効果を謳うハーブまたは植物製品を摂取した。
2. 研究治療開始前3週間以内に放射線療法（緩和療法を除く）を受けた、または放射線性肺炎の既往歴がある。注：放射線性肺炎の既往歴を除き、被験者は放射線関連毒性から回復している必要がある。
3. 治験薬初回投与前4週間以内に他の未承認治験薬を受けた、または他の薬剤の5半減期以内の短い方。
4. 治験薬初回投与前4週間以内に主要臓器の手術（穿刺生検を除く）を受けた、または重大な外傷を経験した、または試験期間中に予定手術が必要である。
5. PARP1阻害薬による事前治療歴。注：用量漸増相に登録する被験者については、スポンサーの医療担当者との協議と同意を得た上で登録が検討される場合がある。
6. 治験薬初回投与前14日以内に長期的な全身性グルココルチコイド療法（プレドニゾン>10 mg/日または同等量）または他の免疫抑制療法を受けた、または受けることが予想される。例外：局所、関節内、鼻腔内、吸入コルチコステロイド；造影画像検査の前投薬としてのアレルギー反応予防のためのコルチコステロイド投与；非自己免疫性アレルギー性疾患の予防または治療のための短期間（≤7日）のコルチコステロイド使用；去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）の治療段階で使用されるグルココルチコイド。
7. 治験薬初回投与前14日以内にチミックペプチド、インターロイキン-2（IL-2）、インターフェロンなどを含むがこれらに限定されない免疫調節薬を使用した。
8. 治験薬初回投与前4週間以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを受けた。不活化ワクチンは許可される。
9. 治験薬初回投与前7日以内に使用した、または研究治療期間中に併用が必要な、強力なシトクロムP450 3A4（CYP3A4）阻害薬または誘導薬として知られる薬剤、ハーブサプリメント、または食品（付録4に一般的なCYP3A4酵素誘導薬と阻害薬の要約リストを参照）。
10. 同種骨髄移植または固形臓器移植の既往歴がある。
11. 骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）を有する、またはMDS/AMLを示唆する特徴を呈する患者。
12. 経口薬の嚥下困難、または吸収不良症候群または生物学的利用能に影響を与える可能性のあるその他の管理不良の胃腸疾患を有する。
13. 事前の抗腫瘍療法からの有害反応がCTCAE v5.0に従って≤Grade 1（脱毛、色素沈着、および治験責任医師が耐容可能と判断するその他の事象を除く）またはプロトコルの適格/不適格基準で指定されたレベルまで回復していない。
14. 中枢神経系（CNS）転移を有する患者で、以下の基準のいずれかを満たす：(a)局所療法（手術、放射線療法、その他）が必要；(b)プレドニゾン>10 mgまたは同等量のコルチコステロイドを必要とする、または現在治療中のCNS転移；(c)不安定なCNS転移、または登録前の最終治療後の安定期間が14日未満；(d)脊髄圧迫または髄膜転移の存在。
15. 治験薬初回投与前14日以内に全身性抗菌薬、抗真菌薬、または抗ウイルス療法を必要とする重度の慢性または活動性感染症（結核感染を含む）の存在。
16. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性検査または後天性免疫不全症候群（AIDS）の既知の既往歴がある。
17. 活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原が陽性の場合、HBV-DNA検査が必要；HBsAg陽性でHBV-DNA>500コピー/mLまたは>100 IU/mLの被験者は活動性B型肝炎と見なされ除外しなければならない）。抗ウイルス療法を受けた後、HBV-DNAレベルが検出下限未満に低下し、研究期間中抗ウイルス療法を継続する場合、HBV-DNA陽性の被験者は登録可能；C型肝炎（HCV抗体検査が陽性の場合、HCV-RNA検査が必要；HCV抗体検査陽性でHCV RNA結果陽性の被験者はC型肝炎と見なされ除外しなければならない）；活動性梅毒（梅毒トレポネーマ抗体検査が陽性の場合、抗体力価検査が必要；活動性梅毒は中央検査室の検査基準に従って除外しなければならない）。
18. 過去3年以内の他の悪性腫瘍の既往歴（適切に治療された皮膚基底細胞がん、表在性膀胱がん、または子宮頸部上皮内がんを除く）。

19. 重度の心血管または脳血管疾患の既往歴がある。以下を含むがこれらに限定されない：

    1. 重度の心臓リズムまたは伝導異常（臨床的介入を必要とする心室性不整脈、第二度または第三度房室ブロック、QTcF間隔≥470 msなど）。
    2. 治験薬初回投与前6ヶ月以内に発生した急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、またはその他のGrade 3以上の心血管または脳血管イベント。
    3. 慢性心疾患を有する患者について、ニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類>IIまたは左室駆出率（LVEF）<50%。
    4. 管理不良の高血圧（臨床的治療にもかかわらず収縮期血圧（SBP）≥160 mmHgおよび/または拡張期血圧（DBP）≥100 mmHgと定義）。
    5. 治験薬投与前6ヶ月以内の重度の出血または血栓性疾患の既往歴、または抗凝固薬（ワルファリンなど）または治療的国際標準化比（INR）モニタリングを必要とする類似薬剤の使用。
20. 臨床的に有意な重度の肺障害（感染性肺炎または十分な酸素化を維持するための持続的酸素補給を必要とするものを含むがこれらに限定されない）を有する。
21. 活動性自己免疫疾患、または再発する可能性のある自己免疫疾患の既往歴（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患を含むがこれらに限定されない）、または関連リスクを有する被験者（免疫抑制療法を必要とする臓器移植を受けた被験者など）。全身療法を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬など）を有する被験者は登録可能。
22. 治験薬のいずれかの成分に対する既知の過敏症またはアレルギー。
23. 臨床的に管理不能な心嚢液貯留、胸水、または反復的ドレナージを必要とする腹水。
24. インフォームドコンセントの理解と提供に影響を与える可能性のある認知症または精神状態の変化。
25. 妊娠中または授乳中の女性。
26. 治験薬の投与を妨げ、薬物毒性または有害事象の解釈に影響を与える、または研究手順への遵守が不十分または低下する可能性のある基礎疾患（検査異常を含む）、またはアルコール/薬物乱用または依存を有する。
27. 治験責任医師の判断において、患者の研究参加に伴うリスクを実質的に増加させる、または患者の治験薬受領または研究完遂能力に影響を与えるその他の重要な状態。