Avoimen tarratutkimuksen, ensimmäisen ihmiskokeen, annoksen korotuksen ja annoksen laajennuksen vaiheen I/II tutkimus SPR1020:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja alustavan tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on edenneitä kiinteitä kasvaimia

Ottamiskriteerit:

1. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt ≥ 18-vuotiaat.
2. Vaiheen I annoksenkorotusosio: Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu, kirurgisesti leikkaamaton, paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeinen pahanlaatuinen kiinteä kasvain, jotka ovat kokeneet standardihoidon epäonnistumisen tai joille ei ole olemassa standardihoidosta, tai jotka eivät siedä standardihoidosta. (Ensisijaisesti otetaan mukaan potilaita, joilla on rinta-, munasarja-, eturauhas- tai haimasyöpä, joissa on homologisen rekombinaatiovajauksen (HRD) liittyviä geenimutatioita, kuten BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Vaiheen I annoksen täydennysosio: Potilaat, joilla on HER2-negatiivinen rintasyöpä (BC), edistynyt epitelioottinen munasarjasyöpä (OC)/munatorvensyöpä (FTC)/peritoneaalinen primaarisyöpä (PPC) tai kastraatioresistenteissä eturauhassyöpä (CRPC), joilla on paikallisessa tai keskitetyssä laboratoriossa havaittu dokumentoitu patogeeninen tai todennäköisesti patogeeninen BRCA-mutaatio (BRCAm, perimä- tai somaattinen), ja jotka ovat kokeneet vähintään yhden aiemman standardin syöpähoitorivin epäonnistumisen (katso protokollan osio vaiheen II annoksen laajennukselle erityisistä standardihoidon vaatimuksista); Tai potilaat, joilla on muita kasvaintyyppejä, joissa on homologisen rekombinaatiovajauksen (HRD) liittyviä geenimutatioita (mukaan lukien mutta ei rajoittuen ruokatorven syöpä, pienen solun keuhkosyöpä tai haimasyöpä), jotka ovat kokeneet vähintään yhden aiemman standardihoidon rivin epäonnistumisen.

Vaiheen II annoksen laajennustutkimus: Sallii aiemman hoidon pan-PARP-estäjällä (enintään 1 tyyppiä). Erityiset vaatimukset kullekin kohortille ovat seuraavat:

Kohortti 1: Rintasyöpä (BC):

1. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu HER2-negatiivinen (HR+/HER2- tai triple-negatiivinen) edistynyt tai etäpesäkkeinen rintasyöpä.
2. Perimässä tai kasvainkudoksessa esiintyvä ennustettu toimintahäiriö BRCA1/2-mutaatio.
3. Saatu vähintään > 1 rivi systeemistä hoitoa edistyneeseen tautiin (on saanut vähintään yhden kemoterapiarivin; jos HR+, on saanut hormonihoidon), viimeisimmällä radiologisella varmistuksella taudin etenemisestä.

Kohortti 2: Munasarjasyöpä (OC):

1. Histologisesti varmistettu korkea-asteinen seroosi- tai endometrioidinen munasarjasyöpä, munatorvensyöpä tai peritoneaalinen primaarisyöpä.
2. Perimässä tai kasvainkudoksessa esiintyvä ennustettu toimintahäiriö BRCA1/2-mutaatio.
3. Saatu vähintään > 1 rivi systeemistä hoitoa edistyneeseen tautiin (on saanut vähintään yhden platinalääkkeisiin perustuvan kemoterapiarivin edistyneeseen tautiin), viimeisimmällä radiologisella varmistuksella taudin etenemisestä.
4. Koehenkilöiden on oltava viimeisen platinalääkekemoterapian jälkeen vähintään ≥ 6 kuukauden vastauskesto (platinaherkkä väestö).

Kohortti 3: Eturauhassyöpä (PC):

1. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu eturauhasadenokarsinooma, joka on edennyt kastraatioresistenteissä vaiheeseen.
2. Käynnissä oleva androgenivälityshoito (ADT) gonadotropiini-vapauttavaa hormoni-analogia tai tila bilateralisen orkiektomian jälkeen, seerumin testosteroni < 50 ng/dL (< 1.73 nmol/L) 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista. ADT:ta saavat potilaat osallistumisen aikana tulee jatkaa tätä hoitoa koko tutkimusjakson ajan.
3. Perimässä tai kasvainkudoksessa esiintyvä ennustettu toimintahäiriö BRCA1/2-mutaatio.
4. Saatu vähintään > 2 riviä systeemistä hoitoa edistyneeseen tautiin (on saanut uuden hormonilääkkeen [NHA] ja kemoterapian), viimeisimmällä radiologisella varmistuksella taudin etenemisestä.

Kohortti 4:

1) Edellä mainitut kasvaintyypit (kohorteista 1-3), joissa on HRRm (pois lukien BRCA-mutaatiot), tai muut kasvaintyypit, joissa on HRRm (mukaan lukien mutta ei rajoittuen ruokatorven syöpä, pienen solun keuhkosyöpä tai haimasyöpä, jne.), jotka ovat epäonnistuneet ensimmäisen linjan tai myöhemmän standardihoidon jälkeen.

3. Vähintään yksi RECIST v1.1:n mukaan mitattava leesio.
4. Sekä vaiheen I täydennys- että vaiheen II laajennusosioille potilaiden on toimitettava kasvainkudos (arkistosäilyke 12 kuukauden sisällä ennen ICF:ää suositeltu; tuore biopsia, jos ei saatavilla) ja perifeerinen veri BRCAm/HRRm-testaukseen. Näytteiden toimittamista kannustetaan myös vaiheen I annoksenkorotuspotilaille, kun mahdollista. Testaus suoritetaan sponsorin määräämässä keskitetyssä laboratoriossa. Toimitettavien näytteiden on noudatettava seuraavia vaatimuksia:

• Vaihtoehto 1: 8-10 leikettä kirurgisesti poistetusta kasvainkudosnäytteestä tai 10-15 leikettä neulabiopsianäytteestä; ohutneulabiopsianäytteet eivät kelpaa; plus noin 2 mL perifeeristä verta.
• Vaihtoehto 2: Jos kasvainkudosnäytteitä ei voida toimittaa, voidaan sen sijaan toimittaa noin 10 mL perifeerisen veren näyte.

Huomio: BRCAm/HRRm-tulosten on täytettävä kelpoisuuskriteerit. Aiempi positiivinen paikallisen laboratorion raportti on hyväksyttävä osallistumiseen odottamatta keskitetyn laboratorion tuloksia; keskitetty raportti toimii retrospektiivisen validoinnin vuoksi. Jos näytemäärä on riittämätön, sponsorin konsultointi vaaditaan osallistumiskelpoisuuden varmistamiseksi.

5. ECOG-toimintakyky 0-1.
6. Odotettu elinaika ≥ 3 kuukautta.
7. Riittävä elintoiminto:

a. Verenmuodostusjärjestelmä (ei ole saanut verensiirtoa tai verenmuodostuskasvutekijähoitoa 14 päivän sisällä): i. Trombosyytit ≥ 100 × 10^9/L ii. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L iii. Valkosolujen määrä ≥ 3.0 × 10^9/L iv. Hemoglobiini ≥ 90 g/L b. Maksan toiminta: i. Kokonaisbilirubiini ≤ 1.5 × ULN ii. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 2.5 × ULN (ilman maksan etäpesäkkeitä) iii. ALT ja AST ≤ 5.0 × ULN (potilailla, joilla on maksan etäpesäkkeitä) c. Munuaisten toiminta: i. Kreatiniinin puhdistus (Ccr) > 50 mL/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) d. Hyytymistoiminta: i. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1.5 × ULN ii. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1.5 × ULN 8. Sekä PARPi-esihoitaneet että PARPi-naivi potilaat ovat kelvollisia osallistumaan. PARPi-esihoitaneille potilaille sallitaan enintään yksi aiempi PARPi-hoidon rivi (joko monoterapiana tai ylläpitohoitona).

9. Lisääntymiskykyisillä naisilla (WOCBP) (määritelty sellaisiksi, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai menarkesta menopaussa 1 vuoteen) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tulos 7 päivän sisällä ennen IP:n ensimmäistä annosta. WOCBP:n on suostuttava pidättäytymään seksuaalisesta kanssakäymisestä tai käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja informoidun suostumuksen allekirjoitushetkestä IP:n viimeisen annoksen jälkeen 3 kuukauteen. Vastaavasti miespuolisilla koehenkilöillä (mukaan lukien vasektomian jälkeen) on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja tai pidättäytymään seksuaalisesta kanssakäymisestä informoidun suostumuksen allekirjoitushetkestä IP:n viimeisen annoksen jälkeen 3 kuukauteen, ja heidän on pidättäydyttävä siemennesteen luovuttamisesta tänä aikana.

10. Koehenkilön on annettava informoitu suostumus tutkimukseen ennen mitään kokeeseen liittyvää toimenpidettä ja allekirjoitettava vapaaehtoisesti kirjallinen informoitu suostumuslomake.

Poissulkemiskriteerit:

1. On saanut systeemistä syöpähoitoa (mukaan lukien kemoterapia, biologinen hoito, hormonihoidot, immunoterapia, jne.) 4 viikon sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta, seuraavin erityiskohdin: mitomysiini ja nitrosoureat 6 viikon sisällä viimeisestä annoksesta; suun kautta annettavat fluorouracil-lääkkeet (kuten tegafur ja kapesitabiini) 2 viikon sisällä viimeisestä annoksesta; pienimolekyyliset kohdelääkkeet 2 viikon tai 5 puoliintumisajan sisällä viimeisestä annoksesta, kumpi on lyhyempi; on saanut mitä tahansa yrtti- tai kasviperäisiä tuotteita, joilla on väitettyjä syöpävaikutuksia, 2 viikon sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta.
2. On saanut sädehoitoa (lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa) 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai on sairastanut sädepneumoniitin. Huomio: Sädepneumoniitin historian lukuun ottamatta koehenkilöiden on toipunut kaikista sädehoitoon liittyvistä myrkytyksistä.
3. On saanut muita hyväksymättömiä tutkittavia lääkkeitä 4 viikon sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta tai 5 puoliintumisajan sisällä muusta lääkkeestä, kumpi on lyhyempi.
4. On käynyt läpi suuren elimen leikkauksen (pois lukien neulabiopsia) 4 viikon sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta tai on kokenut merkittävän trauman tai vaatii suunniteltua leikkausta tutkimusjakson aikana.
5. Aiempi hoito PARP1-estäjällä. Huomio: Vaiheen I annoksenkorotusvaiheeseen osallistuville koehenkilöille osallistumista voidaan harkita sponsorin lääketieteellisen edustajan kanssa käytyjen keskustelujen ja sopimuksen jälkeen.
6. On saanut tai odotetaan tarvitsevan pitkäaikaista systeemistä glukokortikoidihoidon (prednisoloni >10 mg/päivä tai vastaava) tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia: paikalliset, nivelensisäiset, nenän kautta annettavat ja inhalaatiokortikosteroidit; kontrastikuvantamistutkimuksiin ennaltaehkäisevänä lääkityksenä annetut kortikosteroidit allergisten reaktioiden estämiseksi; lyhytaikainen (≤ 7 päivää) kortikosteroidien käyttö ei-autoimmuuniallergisten tilojen estämiseksi tai hoidoksi; ja glukokortikoidit, joita käytetään kastraatioresistenteissä eturauhassyövän (CRPC) hoidon vaiheessa.
7. On käyttänyt immunomodulaattoreita, mukaan lukien mutta ei rajoittuen tymuspeptidejä, interleukiini-2:ta (IL-2), interferonia, jne., 14 päivän sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta.
8. On saanut elävän tai heikennetyn elävän rokotteen 4 viikon sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta. Inaktivoituja rokotteita sallitaan.
9. On käyttänyt 7 päivän sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta tai vaatii samanaikaista käyttöä tutkimushoidon aikana lääkkeitä, yrttivalmisteita tai ruokia, jotka tunnetaan vahvoina sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjinä tai indusoijina (katso liite 4 yleisten CYP3A4-entsyymin indusoijien ja estäjien yhteenvetolista).
10. On saanut allogeenisen luuydinsiirron tai kiinteän elinsiirron aiemmin.
11. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/akuutti myelooinen leukemia (AML) tai joilla on piirteitä, jotka viittaavat MDS/AML:ään.
12. On vaikeuksia nielaista suun kautta annettavia lääkkeitä tai on imeytymishäiriöoireyhtymä tai mikä tahansa muu huonosti kontrolloitu ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi vaikuttaa biosaatavuuteen.
13. Aiemman syöpähoidon haittareaktiot eivät ole palautuneet ≤ asteen 1 CTCAE v5.0:n mukaan (lukuun ottamatta kaljuuntumista, hyperpigmentaatiota ja muita tutkijan arvioimia siedettäviä tapahtumia) tai protokollan ottamis-/poissulkemiskriteereissä määriteltyyn tasoon.
14. Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä: (a) vaativat paikallista hoitoa (leikkaus, sädehoito tai muu); (b) CNS-etäpesäkkeet, jotka vaativat tai joilla hoidetaan tällä hetkellä kortikosteroidien annoksella >10 mg prednisolonia tai vastaavaa; (c) epävakaita CNS-etäpesäkkeitä tai vakauden kesto alle 14 päivää viimeisen hoidon jälkeen ennen osallistumista; (d) selkäydinpuristusta tai leptomeningealimetastaasia.
15. Vakavan kroonisen tai aktiivisen infektion läsnäolo, joka vaatii systeemistä antibakteerista, sienilääke- tai antiviraalista hoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (mukaan lukien tuberkuloosi-infektio).
16. On tunnetusti positiivinen HIV-testi tai AIDSin historia.
17. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (jos hepatiitti B-pintaanigeeni on positiivinen, HBV-DNA-testaus vaaditaan; positiivisen HBsAg:n ja HBV-DNA > 500 kopiota/mL tai > 100 IU/mL omaavat koehenkilöt katsotaan aktiivisen hepatiitti B:n omaaviksi ja on poissuljettava). HBV-DNA-positiiviset koehenkilöt voidaan ottaa mukaan, jos saadun antiviraalihoidon jälkeen HBV-DNA-taso laskee alle havaittavuusrajan ≥ 2 viikoksi, ja heidän on jatkettava antiviraalista hoitoa tutkimusjakson aikana; potilaat, joilla on hepatiitti C (jos HCV-vasta-aine testi on positiivinen, HCV-RNA-testaus vaaditaan; positiivisen HCV-vasta-aine testin ja positiivisen HCV RNA-tuloksen omaavat koehenkilöt katsotaan hepatiitti C:n omaaviksi ja on poissuljettava); potilaat, joilla on aktiivinen syfilis (jos Treponema pallidum -vasta-aine testi on positiivinen, vasta-ainetitritestaus vaaditaan; aktiivisen syfiliksen potilaat tulisi poissulkea keskitetyn laboratorion testausstandardien mukaan).
18. Muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon basalisolukarsinoomaa, pintaisen virtsarakon syöpää tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.

19. On vakavia sydän- tai verisuonisairauksia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

    1. Vakavia sydämen rytmi- tai johtumishäiriöitä, kuten kliinisesti vaativia kammiokouristuksia, toisen- tai kolmannen asteen atrioventrikulaarista estoa, QTcF-väli ≥ 470 ms, jne.
    2. Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut asteen 3 tai korkeammat sydän- tai verisuonitapahtumat, jotka ovat tapahtuneet 6 kuukauden sisällä ennen tutkittavan tuotteen ensimmäistä annosta.
    3. Kroonisen sydämen sairauden potilailla, New York Heart Association (NYHA) toimintaluokka > II tai vasemman kammion poiskuljetosuhde (LVEF) < 50%.
    4. Huonosti kontrolloitu hypertonia, määritelty systoliseksi verenpaineeksi (SBP) ≥ 160 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) ≥ 100 mmHg kliinisestä hoidosta huolimatta.
    5. Vakavan verenvuodon tai tromboottisten sairauksien historia 6 kuukauden sisällä ennen tutkittavan tuotteen antamista tai antikoagulanttien (kuten varfariini) tai vastaavien aineiden käyttö, jotka vaativat terapeuttista kansainvälistä normalisoitua suhdetta (INR) seurantaa.
20. On kliinisesti merkittävää vakavaa keuhkovauriota, mukaan lukien mutta ei rajoittuen infektioiseen keuhkokuumeeseen tai jatkuvaa lisähappitarvetta riittävän hapettumisen ylläpitämiseksi.
21. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairauden historia, joka voi uusiutua (mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, reuma, tulehduksellinen suolistosairaus, vasculiitti, psoriaasi, autoimmuuninen kilpirauhassairaus), tai koehenkilöt, joilla on liittyviä riskejä (esim. ne, jotka ovat käyneet läpi elinsiirron, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa). Koehenkilöt, joilla on ihosairauksia, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, psoriaasi), voidaan ottaa mukaan.
22. Tunnettu yliherkkyys tai allergia tutkittavan tuotteen mihin tahansa ainesosaan.
23. Kliinisesti kontrolloimaton sydänpussin neste, keuhkopussin neste tai vatsanontelon neste, joka vaatii toistuvaa dreeniä.
24. On dementiaa tai muuttunut mielentila, joka voi vaikuttaa informoidun suostumuksen ymmärtämiseen ja antamiseen.
25. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
26. On taustalla olevia sairauksia (mukaan lukien laboratorioepänormaaliudet) tai alkoholin/lääkeaineiden väärinkäyttö tai riippuvuus, jotka voivat häiritä tutkittavan tuotteen antamista, vaikuttaa lääkkeen myrkyllisyyden tai haittatapahtumien tulkintaan tai johtaa riittämättömään tai vähentyneeseen noudattamiseen tutkimustoimenpiteitä.
27. Mikä tahansa muu merkittävä tila, joka tutkijan arvion mukaan lisäisi merkittävästi potilaan osallistumiseen liittyvää riskiä tai vaikuttaisi potilaan kykyyn saada tutkittava tuote tai suorittaa tutkimus loppuun.