Um Estudo Aberto, Primeiro em Seres Humanos, de Escalonamento de Dose e Expansão de Dose de Fase I/II para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia Preliminar do SPR1020 em Doentes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

1. Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
2. Parte de Escalonamento de Dose Fase I: Pacientes com tumores sólidos malignos, localmente avançados ou metastáticos, histológica ou citologicamente confirmados, cirurgicamente irressecáveis, que tenham experienciado falha da terapia padrão, ou para os quais não existe terapia padrão, ou que sejam intolerantes à terapia padrão. (Prioridade será dada à inscrição de pacientes com cancro da mama, ovário, próstata ou pâncreas que apresentem mutações genéticas relacionadas com deficiência de recombinação homóloga (HRD), tais como BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Parte de Preenchimento de Dose Fase I: Pacientes com cancro da mama (BC) HER2-negativo, cancro epitelial avançado do ovário (OC)/cancro da trompa de Falópio (FTC)/cancro peritoneal primário (PPC), ou cancro da próstata resistente à castração (CRPC), que tenham uma mutação BRCA (BRCAm, germinativa ou somática) patogénica ou provavelmente patogénica documentada, detetada por um laboratório local ou central, e que tenham experienciado falha de pelo menos uma linha prévia de terapia anticancro padrão (consultar a secção do protocolo para a expansão de dose da Fase II para requisitos específicos de terapia padrão); Ou pacientes com outros tipos de tumor que apresentem mutações genéticas relacionadas com deficiência de recombinação homóloga (HRD) (incluindo, mas não se limitando a, cancro do esófago, cancro do pulmão de pequenas células ou cancro do pâncreas) que tenham experienciado falha de pelo menos uma linha prévia de terapia padrão.

Estudo de Expansão de Dose Fase II: Permite tratamento prévio com um inibidor de pan-PARP (não mais do que 1 tipo). Requisitos específicos para cada coorte são os seguintes:

Coorte 1: Cancro da Mama (BC):

1. Cancro da mama avançado ou metastático HER2-negativo (HR+/HER2- ou triplo-negativo), confirmado histológica ou citologicamente.
2. Presença de uma mutação BRCA1/2 de perda de função prevista em tecido germinativo ou tumoral.
3. Recebeu pelo menos > 1 linha de terapia sistémica para doença avançada (deve ter recebido pelo menos uma linha de quimioterapia; se HR+, deve ter recebido terapia endócrina), com confirmação radiológica recente de progressão da doença.

Coorte 2: Cancro do Ovário (OC):

1. Cancro do ovário seroso de alto grau ou endometrioide, cancro da trompa de Falópio ou cancro peritoneal primário, confirmado histologicamente.
2. Presença de uma mutação BRCA1/2 de perda de função prevista em tecido germinativo ou tumoral.
3. Recebeu pelo menos > 1 linha de terapia sistémica para doença avançada (deve ter recebido pelo menos um regime de quimioterapia baseada em platina para doença avançada), com confirmação radiológica recente de progressão da doença.
4. Os sujeitos devem ter uma duração de resposta ≥ 6 meses após a última quimioterapia baseada em platina (população sensível à platina).

Coorte 3: Cancro da Próstata (PC):

1. Adenocarcinoma prostático confirmado histológica ou citologicamente, que progrediu para o estádio resistente à castração.
2. Terapia de privação androgénica (ADT) em curso com um análogo da hormona libertadora de gonadotrofinas ou estado pós-orquiectomia bilateral, com testosterona sérica < 50 ng/dL (< 1.73 nmol/L) dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo. Pacientes a receber ADT no momento da inscrição devem continuar esta terapia durante todo o período do estudo.
3. Presença de uma mutação BRCA1/2 de perda de função prevista em tecido germinativo ou tumoral.
4. Recebeu pelo menos > 2 linhas de terapia sistémica para doença avançada (deve ter recebido um agente hormonal novo [NHA] e quimioterapia), com confirmação radiológica recente de progressão da doença.

Coorte 4:

1) Os tipos de tumor acima mencionados (das Coortes 1-3) que apresentem HRRm (excluindo mutações BRCA), ou outros tipos de tumor que apresentem HRRm (incluindo, mas não se limitando a, cancro do esófago, cancro do pulmão de pequenas células ou cancro do pâncreas, etc.), que tenham falhado após terapia padrão de primeira linha ou posterior.

3. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1. 4. Tanto para o preenchimento da Fase I como para a expansão da Fase II, os pacientes devem fornecer tecido tumoral (espécime arquivado de dentro de 12 meses pré-ICF preferido; biópsia fresca se indisponível) e sangue periférico para teste de BRCAm/HRRm. A provisão de espécimes também é encorajada para pacientes de escalonamento de dose da Fase I quando viável. Os testes serão conduzidos num laboratório central designado pelo Patrocinador. As amostras fornecidas devem cumprir os seguintes requisitos:

• Opção 1: 8-10 secções de espécimes de tecido tumoral ressecados cirurgicamente, ou 10-15 secções de espécimes de biópsia por agulha grossa; espécimes de aspiração por agulha fina não são aceitáveis; mais aproximadamente 2 mL de sangue periférico.
• Opção 2: Se amostras de tecido tumoral não puderem ser fornecidas, uma amostra de sangue periférico de aproximadamente 10 mL pode ser fornecida em alternativa.

Nota: Os resultados de BRCAm/HRRm devem cumprir os critérios de elegibilidade. Um relatório laboratorial local positivo prévio é aceitável para inscrição sem aguardar resultados do laboratório central; o relatório central servirá para validação retrospetiva. Se a quantidade da amostra for insuficiente, é necessária consulta ao Patrocinador para elegibilidade de inscrição.

5. Estado de Performance ECOG de 0-1. 6. Tempo de sobrevivência esperado ≥ 3 meses. 7. Função orgânica adequada:

a. Sistema hematopoiético (Não recebeu transfusão de sangue ou terapia com fatores de crescimento hematopoiético dentro de 14 dias): i. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L ii. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L iii. Contagem de glóbulos brancos ≥ 3.0 × 10^9/L iv. Hemoglobina ≥ 90 g/L b. Função hepática: i. Bilirrubina total ≤ 1.5 × ULN ii. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2.5 × ULN (na ausência de metástases hepáticas) iii. ALT e AST ≤ 5.0 × ULN (Em sujeitos com metástases hepáticas) c. Função renal: i. Clearance de creatinina (Ccr) > 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) d. Função de coagulação: i. Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1.5 × ULN ii. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 × ULN 8. Tanto pacientes pré-tratados com PARPi como pacientes naive a PARPi são elegíveis para inscrição. Para pacientes pré-tratados com PARPi, é permitido terem recebido no máximo uma linha prévia de terapia contendo PARPi (seja como monoterapia ou como terapia de manutenção).

9. Mulheres em idade fértil (WOCBP) (definidas como aquelas não cirurgicamente estéreis ou desde a menarca até 1 ano após a menopausa) devem ter um resultado negativo de teste de gravidez sérico dentro de 7 dias antes da primeira dose do IP. WOCBP devem concordar em praticar abstinência ou usar métodos contracetivos altamente eficazes desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 3 meses após a última dose do IP. Da mesma forma, sujeitos do sexo masculino (incluindo aqueles pós-vasectomia) devem concordar em usar contraceção eficaz ou praticar abstinência desde o momento da assinatura do consentimento informado até 3 meses após a última dose do IP, e devem abster-se de doar esperma durante este período.

10. O sujeito deve fornecer consentimento informado para o estudo antes de quaisquer procedimentos relacionados com o ensaio e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado escrito.

Critérios de Exclusão:

1. Ter recebido terapia anti-tumoral sistémica (incluindo quimioterapia, bioterapia, terapia endócrina, imunoterapia, etc.) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto em investigação, com os seguintes pormenores: mitomicina e nitrosoureias dentro de 6 semanas da última dose; fármacos fluorouracilo orais (como tegafur e capecitabina) dentro de 2 semanas da última dose; agentes dirigidos de pequenas moléculas dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas da última dose, o que for mais curto; ter recebido quaisquer produtos herbais ou botânicos com alegados efeitos anti-tumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose do produto em investigação.
2. Ter recebido radioterapia (com exceção de radioterapia paliativa) dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou ter histórico de pneumonite por radiação. Nota: Com exceção de um histórico de pneumonite por radiação, os sujeitos devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com radiação.
3. Ter recebido outros fármacos em investigação não aprovados dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto em investigação, ou dentro de 5 meias-vidas do(s) outro(s) fármaco(s), o que for mais curto.
4. Ter sido submetido a cirurgia de órgão maior (excluindo Biópsia por Punção) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto em investigação, ou ter experienciado trauma significativo, ou necessitar de cirurgia eletiva durante o período do ensaio.
5. Tratamento prévio com um inibidor de PARP1. Nota: Para sujeitos a inscreverem-se na fase de escalonamento de dose, a inscrição pode ser considerada após discussão e acordo com o representante médico do patrocinador.
6. Ter recebido ou estar previsto necessitar de terapia sistémica com glucocorticoides de longa duração (prednisona >10 mg/dia ou equivalente) ou outra terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do produto em investigação. As seguintes são exceções: corticosteroides tópicos, intra-articulares, intranasais e inalados; administração de corticosteroides como pré-medicação para estudos de imagem com contraste para prevenir reações alérgicas; uso de curta duração (≤ 7 dias) de corticosteroides para prevenção ou tratamento de condições alérgicas não autoimunes; e glucocorticoides usados durante a fase de tratamento para cancro da próstata resistente à castração (CRPC).
7. Ter usado agentes imunomoduladores, incluindo, mas não se limitando a, péptidos tímicos, interleucina-2 (IL-2), interferão, etc., dentro de 14 dias antes da primeira dose do produto em investigação.
8. Ter recebido uma vacina viva ou atenuada viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do produto em investigação. Vacinas inativadas são permitidas.
9. Ter usado dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto em investigação ou requerer uso concomitante durante o período de tratamento do estudo de medicamentos, suplementos herbais ou alimentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (consultar Apêndice 4 uma lista resumida de indutores e inibidores comuns da enzima CYP3A4).
10. Ter um histórico prévio de transplante de medula óssea alogénico ou transplante de órgão sólido.
11. Pacientes com síndrome mielodisplásica (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) ou apresentando características sugestivas de MDS/AML.
12. Ter dificuldade em engolir medicamentos orais, ou ter síndrome de má absorção ou qualquer outra doença gastrointestinal mal controlada que possa afetar a biodisponibilidade.
13. Reações adversas de terapia anti-tumoral prévia não terem recuperado para ≤ Grau 1 segundo CTCAE v5.0 (exceto alopécia, hiperpigmentação e outros eventos toleráveis julgados pelo investigador) ou para o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão do protocolo.
14. Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) que cumpram qualquer um dos seguintes critérios: (a) requerendo terapia local (cirurgia, radioterapia ou outra); (b) metástases do SNC requerendo ou atualmente a ser tratadas com corticosteroides a uma dose >10 mg de prednisona ou equivalente; (c) metástases do SNC instáveis ou uma duração de estabilidade inferior a 14 dias após o último tratamento antes da inscrição; (d) presença de compressão medular ou metástase leptomeníngea.
15. Presença de infeção crónica grave ou ativa requerendo terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistémica dentro de 14 dias antes da primeira dose (incluindo infeção tuberculosa).
16. Ter um histórico conhecido de teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA).
17. Pacientes com hepatite B ativa (se o antigénio de superfície da hepatite B for positivo, é necessário teste de HBV-DNA; sujeitos com HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 cópias/mL ou > 100 UI/mL são considerados ter hepatite B ativa e devem ser excluídos). Sujeitos que testem positivo para HBV-DNA podem ser inscritos se, após receberem terapia antiviral, o seu nível de HBV-DNA diminuir para abaixo do limite inferior de deteção por ≥ 2 semanas, e devem continuar a receber terapia antiviral durante o período do estudo; pacientes com hepatite C (se o teste de anticorpos HCV for positivo, é necessário teste de HCV-RNA; sujeitos com teste de anticorpos HCV positivo e um resultado de HCV RNA positivo são considerados ter hepatite C e devem ser excluídos); pacientes com sífilis ativa (se o teste de anticorpos Treponema pallidum for positivo, é necessário um teste de título de anticorpos; pacientes com sífilis ativa devem ser excluídos de acordo com os padrões de teste do laboratório central).
18. Histórico de outras malignidades nos últimos 3 anos, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, cancro superficial da bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero.

19. Ter um histórico de doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

    1. Anormalidades graves do ritmo ou condução cardíaca, tais como arritmias ventriculares requerendo intervenção clínica, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, intervalo QTcF ≥ 470 ms, etc.
    2. Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares de Grau 3 ou superior ocorridos dentro de 6 meses antes da primeira dose do produto em investigação.
    3. Para pacientes com doença cardíaca crónica, classe funcional da New York Heart Association (NYHA) > II ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50%.
    4. Hipertensão mal controlada, definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg apesar de terapia clínica.
    5. Histórico de hemorragia grave ou doenças trombóticas dentro de 6 meses antes da administração do produto em investigação, ou uso de anticoagulantes (como varfarina) ou agentes similares requerendo monitorização terapêutica da Razão Normalizada Internacional (INR).
20. Ter comprometimento pulmonar grave clinicamente significativo, incluindo, mas não se limitando a, pneumonia infeciosa ou requerendo oxigénio suplementar contínuo para manter oxigenação adequada.
21. Sujeitos com doença autoimune ativa, ou um histórico de doença autoimune que possa recidivar (incluindo, mas não se limitando a, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, vasculite, psoríase, doença da tiroide autoimune), ou sujeitos com riscos relacionados (ex., aqueles que foram submetidos a transplante de órgão requerendo terapia imunossupressora). Sujeitos com doenças de pele que não requerem terapia sistémica (ex., vitiligo, psoríase) podem ser inscritos.
22. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a qualquer componente do produto em investigação.
23. Derrame pericárdico, derrame pleural ou ascite clinicamente incontrolados requerendo drenagem repetida.
24. Ter demência ou estado mental alterado que possa afetar a compreensão e fornecimento de consentimento informado.
25. Mulheres grávidas ou a amamentar.
26. Ter condições de doença subjacente (incluindo anormalidades laboratoriais), ou abuso ou dependência de álcool/drogas, que possam interferir com a administração do produto em investigação, afetar a interpretação da toxicidade do fármaco ou eventos adversos, ou levar a cumprimento inadequado ou reduzido dos procedimentos do estudo.
27. Qualquer outra condição significativa que, no julgamento do investigador, aumentaria substancialmente o risco associado com a participação do paciente no estudo, ou afetasse a capacidade do paciente de receber o produto em investigação ou completar o estudo.