Открытое исследование I/II фазы с первым применением у человека, включающее этапы эскалации и расширения доз, для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности SPR1020 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет.
2. Часть фазы I (эскалация дозы): Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными, хирургически нерезектабельными, местно-распространенными или метастатическими злокачественными солидными опухолями, у которых произошел сбой стандартной терапии, или для которых не существует стандартной терапии, или которые не переносят стандартную терапию. (Приоритет будет отдаваться включению пациентов с раком молочной железы, яичников, предстательной железы или поджелудочной железы, имеющих мутации генов, связанные с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), такие как BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Часть фазы I (набор на фиксированную дозу): Пациенты с HER2-негативным раком молочной железы (РМЖ), распространенным эпителиальным раком яичников (РЯ)/раком маточной трубы (РМТ)/первичным раком брюшины (ПРБ) или кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), у которых документально подтверждена патогенная или вероятно патогенная мутация BRCA (BRCAm, герминальная или соматическая), выявленная в местной или центральной лаборатории, и у которых произошел сбой как минимум одной предыдущей линии стандартной противоопухолевой терапии (см. раздел протокола для фазы II расширения дозы для конкретных требований к стандартной терапии); Или пациенты с другими типами опухолей, имеющими мутации генов, связанные с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD) (включая, но не ограничиваясь, раком пищевода, мелкоклеточным раком легкого или раком поджелудочной железы), у которых произошел сбой как минимум одной предыдущей линии стандартной терапии.

Исследование фазы II (расширение дозы): Допускается предшествующее лечение ингибитором pan-PARP (не более 1 типа). Конкретные требования для каждой когорты следующие:

Когорта 1: Рак молочной железы (РМЖ):

1. Гистологически или цитологически подтвержденный HER2-негативный (HR+/HER2- или трижды негативный) распространенный или метастатический рак молочной железы.
2. Наличие прогнозируемой потерей функции мутации BRCA1/2 в герминальной ткани или ткани опухоли.
3. Получили как минимум > 1 линию системной терапии по поводу распространенного заболевания (должны были получить как минимум одну линию химиотерапии; если HR+, должны были получить эндокринную терапию), с недавним рентгенологическим подтверждением прогрессирования заболевания.

Когорта 2: Рак яичников (РЯ):

1. Гистологически подтвержденный высокодифференцированный серозный или эндометриоидный рак яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины.
2. Наличие прогнозируемой потерей функции мутации BRCA1/2 в герминальной ткани или ткани опухоли.
3. Получили как минимум > 1 линию системной терапии по поводу распространенного заболевания (должны были получить как минимум одну схему химиотерапии на основе платины по поводу распространенного заболевания), с недавним рентгенологическим подтверждением прогрессирования заболевания.
4. У субъектов продолжительность ответа должна быть ≥ 6 месяцев после последней химиотерапии на основе платины (платиночувствительная популяция).

Когорта 3: Рак предстательной железы (РПЖ):

1. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы, которая прогрессировала до кастрационно-резистентной стадии.
2. Проводимая терапия андрогенной депривации (ADT) аналогом гонадотропин-рилизинг гормона или состояние после двусторонней орхиэктомии, с уровнем тестостерона в сыворотке < 50 нг/дл (< 1.73 нмоль/л) в течение 28 дней до включения в исследование. Пациенты, получающие ADT на момент включения, должны продолжать эту терапию на протяжении всего периода исследования.
3. Наличие прогнозируемой потерей функции мутации BRCA1/2 в герминальной ткани или ткани опухоли.
4. Получили как минимум > 2 линии системной терапии по поводу распространенного заболевания (должны были получить новый гормональный агент [NHA] и химиотерапию), с недавним рентгенологическим подтверждением прогрессирования заболевания.

Когорта 4:

1) Вышеупомянутые типы опухолей (из Когорт 1-3), имеющие HRRm (исключая мутации BRCA), или другие типы опухолей, имеющие HRRm (включая, но не ограничиваясь, раком пищевода, мелкоклеточным раком легкого или раком поджелудочной железы и т.д.), у которых произошел сбой после терапии первой линии или более поздней стандартной терапии.

3. Наличие как минимум одного измеримого поражения согласно RECIST v1.1. 4. Как для фазы I набора на фиксированную дозу, так и для фазы II расширения, пациенты должны предоставить ткань опухоли (предпочтительно архивный образец в течение 12 месяцев до подписания ИДС; свежая биопсия, если недоступна) и периферическую кровь для тестирования BRCAm/HRRm. Предоставление образцов также рекомендуется для пациентов фазы I эскалации дозы, когда это возможно. Тестирование будет проводиться в центральной лаборатории, назначенной Спонсором. Предоставляемые образцы должны соответствовать следующим требованиям:

• Вариант 1: 8-10 срезов хирургически резецированной ткани опухоли или 10-15 срезов образцов, полученных при кор-биопсии; образцы тонкоигольной аспирационной биопсии неприемлемы; плюс примерно 2 мл периферической крови.
• Вариант 2: Если образцы ткани опухоли не могут быть предоставлены, вместо них может быть предоставлен образец периферической крови объемом примерно 10 мл.

Примечание: Результаты BRCAm/HRRm должны соответствовать критериям включения. Предыдущий положительный отчет местной лаборатории приемлем для включения без ожидания результатов центральной лаборатории; центральный отчет будет служить для ретроспективной валидации. Если количество образца недостаточно, для определения права на включение требуется консультация со Спонсором.

5. Общее состояние по шкале ECOG 0-1. 6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев. 7. Адекватная функция органов:

a. Кроветворная система (не получали переливание крови или терапию гемопоэтическими факторами роста в течение 14 дней): i. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л ii. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/л iii. Количество лейкоцитов ≥ 3.0 × 10^9/л iv. Гемоглобин ≥ 90 г/л b. Функция печени: i. Общий билирубин ≤ 1.5 × ВГН ii. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2.5 × ВГН (при отсутствии метастазов в печень) iii. АЛТ и АСТ ≤ 5.0 × ВГН (У субъектов с метастазами в печень) c. Функция почек: i. Клиренс креатинина (Ccr) > 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) d. Функция свертывания: i. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5 × ВГН ii. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5 × ВГН 8. Как пациенты, ранее получавшие PARPi, так и наивные к PARPi, имеют право на включение. Для пациентов, ранее получавших PARPi, допускается получение максимум одной предыдущей линии терапии, содержащей PARPi (будь то в виде монотерапии или поддерживающей терапии).

9. Женщины детородного потенциала (ЖДП) (определяются как те, кто не является хирургически стерильным или от менархе до 1 года после менопаузы) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке в течение 7 дней до первой дозы ИП. ЖДП должны согласиться на воздержание или использование высокоэффективных методов контрацепции с момента подписания информированного согласия до 3 месяцев после последней дозы ИП. Аналогично, субъекты мужского пола (включая тех, кто перенес вазэктомию) должны согласиться использовать эффективную контрацепцию или практиковать воздержание с момента подписания информированного согласия до 3 месяцев после последней дозы ИП и должны воздерживаться от донорства спермы в этот период.

10. Субъект должен предоставить информированное согласие на исследование до любых процедур, связанных с испытанием, и добровольно подписать письменную форму информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Получали системную противоопухолевую терапию (включая химиотерапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию и т.д.) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта, со следующими особенностями: митомицин и нитрозомочевины в течение 6 недель с момента последней дозы; пероральные препараты фторурацила (такие как тегафур и капецитабин) в течение 2 недель с момента последней дозы; малые молекулярные таргетные агенты в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения с момента последней дозы, в зависимости от того, что короче; получали любые травяные или растительные продукты с предполагаемым противоопухолевым эффектом в течение 2 недель до первой дозы исследуемого продукта.
2. Получали лучевую терапию (за исключением паллиативной лучевой терапии) в течение 3 недель до начала лечения в исследовании или имеют историю радиационного пневмонита. Примечание: За исключением истории радиационного пневмонита, субъекты должны были восстановиться от всех токсичностей, связанных с облучением.
3. Получали другие неутвержденные исследуемые препараты в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта или в течение 5 периодов полувыведения другого препарата(ов), в зависимости от того, что короче.
4. Перенесли серьезную операцию на органах (исключая пункционную биопсию) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта, или перенесли значительную травму, или требуют плановой операции в течение испытательного периода.
5. Предыдущее лечение ингибитором PARP1. Примечание: Для субъектов, включаемых в фазу эскалации дозы, включение может быть рассмотрено после обсуждения и согласия медицинского представителя спонсора.
6. Получали или ожидается необходимость в длительной системной терапии глюкокортикоидами (преднизон >10 мг/сутки или эквивалент) или другой иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого продукта. Исключения составляют: местные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды; введение кортикостероидов в качестве премедикации для контрастных визуализационных исследований для предотвращения аллергических реакций; краткосрочное (≤ 7 дней) использование кортикостероидов для профилактики или лечения неаутоиммунных аллергических состояний; и глюкокортикоиды, используемые на этапе лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ).
7. Использовали иммуномодулирующие агенты, включая, но не ограничиваясь, тимические пептиды, интерлейкин-2 (IL-2), интерферон и т.д., в течение 14 дней до первой дозы исследуемого продукта.
8. Получали живую или аттенуированную живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы исследуемого продукта. Инактивированные вакцины разрешены.
9. Использовали в течение 7 дней до первой дозы исследуемого продукта или требуют сопутствующего использования в период лечения в исследовании лекарственных средств, травяных добавок или продуктов питания, известных как сильные ингибиторы или индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (см. Приложение 4 сводный список распространенных индукторов и ингибиторов фермента CYP3A4).
10. Имеют предшествующую историю аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации твердых органов.
11. Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС)/острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
12. Имеют трудности с проглатыванием пероральных лекарств, или имеют синдром мальабсорбции или любое другое плохо контролируемое желудочно-кишечное заболевание, которое может повлиять на биодоступность.
13. Нежелательные реакции от предыдущей противоопухолевой терапии не восстановились до ≤ 1 степени по CTCAE v5.0 (за исключением алопеции, гиперпигментации и других переносимых событий, оцененных исследователем) или до уровня, указанного в критериях включения/исключения протокола.
14. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), соответствующие любому из следующих критериев: (а) требующие локальной терапии (хирургия, лучевая терапия или другая); (б) метастазы в ЦНС, требующие или в настоящее время получающие лечение кортикостероидами в дозе >10 мг преднизона или эквивалента; (в) нестабильные метастазы в ЦНС или продолжительность стабильности менее 14 дней после последнего лечения до включения; (г) наличие компрессии спинного мозга или лептоменингеального метастазирования.
15. Наличие тяжелой хронической или активной инфекции, требующей системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 14 дней до первой дозы (включая туберкулезную инфекцию).
16. Имеют известную историю положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
17. Пациенты с активным гепатитом B (если поверхностный антиген гепатита B положительный, требуется тестирование ДНК HBV; субъекты с положительным HBsAg и ДНК HBV > 500 копий/мл или > 100 МЕ/мл считаются имеющими активный гепатит B и должны быть исключены). Субъекты с положительным результатом ДНК HBV могут быть включены, если после получения противовирусной терапии их уровень ДНК HBV снижается ниже нижнего предела обнаружения на ≥ 2 недели, и они должны продолжать получать противовирусную терапию в течение периода исследования; пациенты с гепатитом C (если тест на антитела к HCV положительный, требуется тестирование РНК HCV; субъекты с положительным тестом на антитела к HCV и положительным результатом РНК HCV считаются имеющими гепатит C и должны быть исключены); пациенты с активным сифилисом (если тест на антитела к Treponema pallidum положительный, требуется тест на титр антител; пациенты с активным сифилисом должны быть исключены в соответствии со стандартами тестирования центральной лаборатории).
18. История других злокачественных новообразований в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.

19. Имеют историю тяжелых сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

    1. Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени, интервал QTcF ≥ 470 мс и т.д.
    2. Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые или цереброваскулярные события 3 степени или выше, произошедшие в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого продукта.
    3. Для пациентов с хроническим заболеванием сердца, функциональный класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > II или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
    4. Плохо контролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 100 мм рт.ст., несмотря на клиническую терапию.
    5. История тяжелого кровотечения или тромботических заболеваний в течение 6 месяцев до введения исследуемого продукта, или использование антикоагулянтов (таких как варфарин) или аналогичных агентов, требующих терапевтического мониторинга Международного нормализованного отношения (МНО).
20. Имеют клинически значимое тяжелое нарушение функции легких, включая, но не ограничиваясь, инфекционную пневмонию или требующее постоянной дополнительной оксигенации для поддержания адекватной оксигенации.
21. Субъекты с активным аутоиммунным заболеванием, или историей аутоиммунного заболевания, которое может рецидивировать (включая, но не ограничиваясь, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, воспалительным заболеванием кишечника, васкулитом, псориазом, аутоиммунным заболеванием щитовидной железы), или субъекты с сопутствующими рисками (например, те, кто перенес трансплантацию органов, требующую иммуносупрессивной терапии). Субъекты с кожными заболеваниями, не требующими системной терапии (например, витилиго, псориаз), могут быть включены.
22. Известная гиперчувствительность или аллергия к любому компоненту исследуемого продукта.
23. Клинически неконтролируемый перикардиальный выпот, плевральный выпот или асцит, требующие повторного дренирования.
24. Имеют деменцию или измененное психическое состояние, которое может повлиять на понимание и предоставление информированного согласия.
25. Беременные или кормящие женщины.
26. Имеют основные заболевания (включая лабораторные отклонения), или злоупотребление алкоголем/наркотиками или зависимость, которые могут мешать введению исследуемого продукта, влиять на интерпретацию токсичности препарата или нежелательных явлений, или приводить к неадекватному или сниженному соблюдению процедур исследования.
27. Любое другое значительное состояние, которое, по мнению исследователя, существенно увеличит риск, связанный с участием пациента в исследовании, или повлияет на способность пациента получать исследуемый продукт или завершить исследование.