SPR1020의 안전성, 내약성, 약동학 및 예비 효능을 평가하기 위한 진행성 고형암 환자를 대상으로 한 개방형, 최초 인체 적용, 용량 증량 및 용량 확장 1/2상 연구

포함 기준:

1. 남성 또는 여성 대상자 ≥ 18세.
2. 1상 용량 증량 부분: 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된, 수술적으로 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 악성 고형 종양 환자로서, 표준 치료에 실패하였거나, 표준 치료가 존재하지 않거나, 표준 치료에 불내성이 있는 환자.
   (BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D와 같은 상동 재조합 결손(HRD) 관련 유전자 변이를 보유한 유방암, 난소암, 전립선암 또는 췌장암 환자를 등록하는 데 우선순위가 부여됩니다).

1상 용량 백필 부분: 국소 또는 중앙 검사실에서 검출된 문서화된 병원성 또는 가능성 있는 병원성 BRCA 변이(BRCAm, 생식세포 또는 체세포)를 보유하고, 적어도 한 차례 이전 표준 항암 치료에 실패한 HER2 음성 유방암(BC), 진행성 상피성 난소암(OC)/난관암(FTC)/일차 복막암(PPC) 또는 거세저항성 전립선암(CRPC) 환자 (구체적인 표준 치료 요구사항은 2상 용량 확장에 대한 프로토콜 섹션 참조); 또는 적어도 한 차례 이전 표준 치료에 실패한 상동 재조합 결손(HRD) 관련 유전자 변이를 보유한 다른 종양 유형(식도암, 소세포 폐암 또는 췌장암 등을 포함하되 이에 국한되지 않음) 환자.

2상 용량 확장 연구: 범-PARP 억제제(1종류 이하)로의 이전 치료를 허용합니다.
각 코호트별 구체적인 요구사항은 다음과 같습니다:

코호트 1: 유방암(BC):

1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 HER2 음성(HR+/HER2- 또는 삼중 음성) 진행성 또는 전이성 유방암.
2. 생식세포 또는 종양 조직에서 예측되는 기능 상실 BRCA1/2 변이 존재.
3. 진행성 질환에 대해 적어도 > 1차례의 전신 치료를 받음 (적어도 한 차례의 화학요법을 받아야 함; HR+인 경우 내분비 치료를 받아야 함), 최근 영상학적으로 확인된 질병 진행.

코호트 2: 난소암(OC):

1. 조직학적으로 확인된 고등급 장액성 또는 자궁내막양 난소암, 난관암 또는 일차 복막암.
2. 생식세포 또는 종양 조직에서 예측되는 기능 상실 BRCA1/2 변이 존재.
3. 진행성 질환에 대해 적어도 > 1차례의 전신 치료를 받음 (진행성 질환에 대해 적어도 한 차례의 백금 기반 화학요법 요법을 받아야 함), 최근 영상학적으로 확인된 질병 진행.
4. 대상자는 마지막 백금 기반 화학요법 후 반응 기간이 ≥ 6개월이어야 함 (백금 민감성 인구).

코호트 3: 전립선암(PC):

1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 전립선 선암종으로, 거세저항성 단계로 진행됨.
2. 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체를 이용한 지속적인 안드로겐 박탈 요법(ADT) 또는 양측 고환절제술 후 상태로서, 연구 등록 전 28일 이내 혈청 테스토스테론 < 50 ng/dL (< 1.73 nmol/L).
   등록 시 ADT를 받고 있는 환자는 연구 기간 동안 이 치료를 계속해야 합니다.
3. 생식세포 또는 종양 조직에서 예측되는 기능 상실 BRCA1/2 변이 존재.
4. 진행성 질환에 대해 적어도 > 2차례의 전신 치료를 받음 (신규 호르몬제[NHA]와 화학요법을 받아야 함), 최근 영상학적으로 확인된 질병 진행.

코호트 4:

1) HRRm(BRCA 변이 제외)을 보유한 상기 종양 유형(코호트 1-3) 또는 1차 치료 이후 표준 치료에 실패한 HRRm을 보유한 다른 종양 유형(식도암, 소세포 폐암 또는 췌장암 등을 포함하되 이에 국한되지 않음).

3. RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 병변 적어도 1개 존재.
4. 1상 백필 및 2상 확장 모두, 환자는 BRCAm/HRRm 검사를 위해 종양 조직(ICF 전 12개월 이내의 보관된 표본 선호; 불가능할 경우 신선 생검) 및 말초혈을 제공해야 합니다.
가능한 경우 1상 용량 증량 환자에게도 표본 제공을 권장합니다.
검사는 스폰서 지정 중앙 검사실에서 수행됩니다.
제공된 샘플은 다음 요구사항을 준수해야 합니다:

• 옵션 1: 외과적으로 절제된 종양 조직 표본 8-10개 절편, 또는 코어 바늘 생검 표본 10-15개 절편; 세침 흡인 표본은 허용되지 않음; 더불어 약 2 mL의 말초혈.
• 옵션 2: 종양 조직 샘플을 제공할 수 없는 경우, 약 10 mL의 말초혈 샘플을 대신 제공할 수 있음.

참고:BRCAm/HRRm 결과는 적격 기준을 충족해야 합니다.
이전 양성 국소 검사실 보고서는 중앙 검사실 결과를 기다리지 않고 등록에 허용됩니다; 중앙 보고서는 후향적 검증에 사용됩니다.
샘플 양이 불충분한 경우, 등록 적격성에 대해 스폰서와 상담이 필요합니다.

5. ECOG 수행 상태 0-1. 6. 기대 생존 기간 ≥ 3개월.
7. 적절한 장기 기능:

a. 조혈계 (14일 이내 수혈 또는 조혈 성장 인자 치료를 받지 않음): i. 혈소판 수 ≥ 100 × 10^9/L ii.
절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L iii.
백혈구 수 ≥ 3.0 × 10^9/L iv.
헤모글로빈 ≥ 90 g/L b.
간 기능: i.
총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN ii.
알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 2.5 × ULN (간 전이 없는 경우) iii.
ALT 및 AST ≤ 5.0 × ULN (간 전이가 있는 대상자의 경우) c.
신장 기능: i. 크레아티닌 청소율(Ccr) > 50 mL/min (Cockcroft-Gault 공식으로 계산) d.
응고 기능: i. 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤ 1.5 × ULN ii.
국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5 × ULN 8.
PARPi 사전 치료 환자와 PARPi 미치료 환자 모두 등록 가능합니다.
PARPi 사전 치료 환자의 경우, 최대 한 차례 이전 PARPi 포함 치료(단독 요법 또는 유지 요법 여부)를 받은 것이 허용됩니다.

9. 가임기 여성(WOCBP) (수술적으로 불임이 아니거나 초경부터 폐경 후 1년까지로 정의됨)은 IP 첫 투여 7일 이내 음성 혈청 임신 검사 결과가 있어야 합니다.
WOCBP는 동의서 서명 시점부터 IP 마지막 투여 후 3개월까지 금욕 또는 고효율 피임법을 실천하기로 동의해야 합니다.
마찬가지로, 남성 대상자(정관절제술 후 포함)는 동의서 서명 시점부터 IP 마지막 투여 후 3개월까지 효과적인 피임법 사용 또는 금욕에 동의해야 하며, 이 기간 동안 정자 기부를 삼가야 합니다.

10.
대상자는 시험 관련 절차 전에 연구에 대한 동의를 제공하고 자발적으로 서면 동의서에 서명해야 합니다.

제외 기준:

1. 연구용 의약품 첫 투여 4주 이내 전신 항종양 치료(화학요법, 생물요법, 내분비 요법, 면역요법 등)를 받았으며, 구체적으로는: 마지막 투여로부터 6주 이내 mitomycin 및 nitrosoureas; 마지막 투여로부터 2주 이내 경구 fluorouracil 약물(tegafur 및 capecitabine 등); 마지막 투여로부터 2주 또는 5 반감기 이내 소분자 표적제(어느 쪽이든 짧은 기간); 연구용 의약품 첫 투여 2주 이내 항종양 효과가 있다고 주장되는 허브 또는 식물성 제품을 받음.
2. 연구 치료 시작 3주 이내 방사선 치료(완화 방사선 치료 제외)를 받았거나, 방사선 폐렴 병력이 있음.
   참고: 방사선 폐렴 병력을 제외하고, 대상자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되어야 합니다.
3. 연구용 의약품 첫 투여 4주 이내 또는 다른 약물의 5 반감기 이내(어느 쪽이든 짧은 기간) 다른 비승인 연구용 의약품을 받음.
4. 연구용 의약품 첫 투여 4주 이내 주요 장기 수술(천자 생검 제외)을 받았거나, 중대한 외상을 경험했거나, 시험 기간 동안 선택적 수술이 필요함.
5. 이전 PARP1 억제제 치료.
   참고: 용량 증량 단계에 등록하는 대상자의 경우, 스폰서 의학 담당자와 논의 및 동의 후 등록이 고려될 수 있습니다.
6. 연구용 의약품 첫 투여 14일 이내 장기 전신 글루코코르티코이드 치료(prednisone >10 mg/일 또는 동등량)를 받았거나 받을 것으로 예상되거나 다른 면역억제 치료를 받음.
   다음은 예외입니다: 국소, 관절내, 비내 및 흡입 코르티코스테로이드; 조영제 영상 검사를 위한 예방약으로서 알레르기 반응 방지를 위한 코르티코스테로이드 투여; 비자가면역 알레르기 상태 예방 또는 치료를 위한 단기(≤ 7일) 코르티코스테로이드 사용; 거세저항성 전립선암(CRPC) 치료 단계에서 사용된 글루코코르티코이드.
7. 연구용 의약품 첫 투여 14일 이내 흉선 펩타이드, 인터루킨-2(IL-2), 인터페론 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 면역조절제를 사용함.
8. 연구용 의약품 첫 투여 4주 이내 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받음.
   불활성화 백신은 허용됩니다.
9. 연구용 의약품 첫 투여 7일 이내 사용하거나 연구 치료 기간 동안 강력한 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 억제제 또는 유도제(부록 4 일반적인 CYP3A4 효소 유도제 및 억제제 요약 목록 참조)로 알려진 약물, 허브 보충제 또는 식품을 병용해야 함.
10. 이전 동종 골수 이식 또는 실질 장기 이식 병력이 있음.
11. 골수이형성증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML) 환자 또는 MDS/AML을 시사하는 특징을 나타냄.
12. 경구 약물 삼키기 어려움이 있거나, 흡수불량증후군 또는 생체이용률에 영향을 미칠 수 있는 다른 조절되지 않은 위장관 질환이 있음.
13. 이전 항종양 치료의 이상반응이 CTCAE v5.0에 따라 ≤ 등급 1(탈모, 색소침착 및 연구자가 판단한 기타 내성이 있는 사건 제외) 또는 프로토콜 포함/제외 기준에 명시된 수준으로 회복되지 않음.
14. 다음 기준 중 하나를 충족하는 중추신경계(CNS) 전이 환자: (a) 국소 치료(수술, 방사선 치료 또는 기타)가 필요한 경우; (b) prednisone 10 mg 초과 또는 동등량의 코르티코스테로이드가 필요하거나 현재 치료 중인 CNS 전이; (c) 불안정한 CNS 전이 또는 등록 전 마지막 치료 후 안정성 기간이 14일 미만; (d) 척수 압박 또는 연수막 전이 존재.
15. 연구용 의약품 첫 투여 14일 이내 전신 항균제, 항진균제 또는 항바이러스제 치료가 필요한 중증 만성 또는 활동성 감염 존재(결핵 감염 포함).
16. 양성 인간면역결핍바이러스(HIV) 검사 또는 후천성면역결핍증후군(AIDS) 병력이 알려져 있음.
17. 활동성 B형 간염 환자(B형 간염 표면 항원 양성인 경우 HBV-DNA 검사 필요; HBsAg 양성이면서 HBV-DNA > 500 copies/mL 또는 > 100 IU/mL인 대상자는 활동성 B형 간염으로 간주되어 제외되어야 함).
    HBV-DNA 양성인 대상자는 항바이러스 치료 후 HBV-DNA 수치가 검출 하한치 미만으로 감소한 상태가 ≥ 2주 지속되고, 연구 기간 동안 항바이러스 치료를 계속해야 하는 경우 등록 가능; C형 간염 환자(HCV 항체 검사 양성인 경우 HCV-RNA 검사 필요; HCV 항체 검사 양성이면서 HCV RNA 결과 양성인 대상자는 C형 간염으로 간주되어 제외되어야 함); 활동성 매독 환자(매독균 항체 검사 양성인 경우 항체 역가 검사 필요; 활동성 매독 환자는 중앙 검사실 검사 기준에 따라 제외되어야 함).
18. 과거 3년 이내 다른 악성종양 병력, 적절히 치료된 피부 기저세포암, 표재성 방광암 또는 자궁경부 상피내암 제외.

19. 중증 심혈관 또는 뇌혈관 질환 병력이 있음, 포함하되 이에 국한되지 않음:

    1. 심한 심장 리듬 또는 전도 이상, 임상적 개입이 필요한 심실성 부정맥, 2도 또는 3도 방실 차단, QTcF 간격 ≥ 470 ms 등.
    2. 연구용 의약품 첫 투여 6개월 이내 발생한 급성 관동맥 증후군, 울혈성 심부전, 대동맥 박리, 뇌졸중 또는 기타 3등급 이상 심혈관 또는 뇌혈관 사건.
    3. 만성 심장 질환 환자의 경우, 뉴욕심장협회(NYHA) 기능 등급 > II 또는 좌심실 구혈률(LVEF) < 50%.
    4. 조절되지 않는 고혈압, 임상 치료에도 불구하고 수축기 혈압(SBP) ≥ 160 mmHg 및/또는 이완기 혈압(DBP) ≥ 100 mmHg로 정의됨.
    5. 연구용 의약품 투여 6개월 이내 중증 출혈 또는 혈전성 질환 병력, 또는 치료적 국제 표준화 비율(INR) 모니터링이 필요한 항응고제(와파린 등) 또는 유사제 사용.
20. 감염성 폐렴 또는 적절한 산소화 유지를 위해 지속적인 보충 산소가 필요한 경우를 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의한 중증 폐 손상이 있음.
21. 활동성 자가면역 질환, 또는 재발 가능성이 있는 자가면역 질환 병력(전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 혈관염, 건선, 자가면역 갑상선 질환 등을 포함하되 이에 국한되지 않음)이 있는 대상자, 또는 관련 위험이 있는 대상자(예: 면역억제 치료가 필요한 장기 이식을 받은 대상자).
    전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(백반증, 건선 등)이 있는 대상자는 등록 가능합니다.
22. 연구용 의약품의 어떤 성분에 대한 알려진 과민증 또는 알레르기.
23. 임상적으로 조절되지 않는 심낭 삼출액, 흉막 삼출액 또는 반복적 배액이 필요한 복수.
24. 치매 또는 동의서 이해 및 제공에 영향을 미칠 수 있는 정신 상태 변화.
25. 임신 중이거나 수유 중인 여성.
26. 연구용 의약품 투여를 방해하거나, 약물 독성 또는 이상반응 해석에 영향을 미치거나, 연구 절차에 대한 순응도 부족 또는 감소를 초래할 수 있는 기저 질환 상태(검사실 이상 포함) 또는 알코올/약물 남용 또는 의존성이 있음.
27. 연구자의 판단에 따라 환자의 연구 참여와 관련된 위험을 현저히 증가시키거나, 환자의 연구용 의약품 투여 또는 연구 완료 능력에 영향을 미칠 수 있는 기타 중대한 상태.