Et åbent, først-på-mennesker, dosis-eskalations- og dosis-ekspansions fase I/II-studie til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og foreløbig effekt af SPR1020 hos patienter med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år.
2. Fase I Dosis-Eskaleringsdel: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede, kirurgisk uoperable, lokalt fremskredne eller metastatiske ondartede solide tumorer, som har oplevet fiasko med standardbehandling, eller for hvem der ikke findes standardbehandling, eller som er intolerante over for standardbehandling. (Der vil blive givet prioritet til at inkludere patienter med bryst-, æggestok-, prostatakræft eller bugspytkirtelkræft med homolog rekombinationsdefekt (HRD)-relaterede genmutationer såsom BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Fase I Dosis-Backfill Del: Patienter med HER2-negativ brystkræft (BC), fremskreden epitelial æggestokkræft (OC)/æggelederkræft (FTC)/primær peritonealkræft (PPC), eller kastrationsresistent prostatakræft (CRPC), som har en dokumenteret patogen eller sandsynligvis patogen BRCA-mutation (BRCAm, germline eller somatisk) påvist af et lokalt eller centralt laboratorium, og som har oplevet fiasko med mindst én tidligere linje af standard antikræftbehandling (se protokolafsnittet for Fase II dosis-ekspansion for specifikke standardbehandlingskrav); Eller patienter med andre tumortyper med homolog rekombinationsdefekt (HRD) relaterede genmutationer (inklusive men ikke begrænset til spiserørskræft, småcellet lungekræft eller bugspytkirtelkræft) som har oplevet fiasko med mindst én tidligere linje af standardbehandling.

Fase II Dosis-Ekspansionsstudie: Tillader tidligere behandling med en pan-PARP-hæmmer (ikke mere end 1 type). Specifikke krav for hver kohorte er som følger:

Kohorte 1: Brystkræft (BC):

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet HER2-negativ (HR+/HER2- eller trippel-negativ) fremskreden eller metastatisk brystkræft.
2. Tilstedeværelse af en forudsagt funktionstabende BRCA1/2-mutation i germline eller tumorvæv.
3. Har modtaget mindst > 1 linje af systemisk behandling for fremskreden sygdom (skal have modtaget mindst én linje kemoterapi; hvis HR+, skal have modtaget endokrin behandling), med ny radiologisk bekræftelse af sygdomsprogression.

Kohorte 2: Æggestokkræft (OC):

1. Histologisk bekræftet højgradig serøs eller endometrioid æggestokkræft, æggelederkræft eller primær peritonealkræft.
2. Tilstedeværelse af en forudsagt funktionstabende BRCA1/2-mutation i germline eller tumorvæv.
3. Har modtaget mindst > 1 linje af systemisk behandling for fremskreden sygdom (skal have modtaget mindst én platinbaseret kemoterapiregime for fremskreden sygdom), med ny radiologisk bekræftelse af sygdomsprogression.
4. Forsøgspersoner skal have en responsvarighed på ≥ 6 måneder efter sidste platinbaseret kemoterapi (platinfølsom population).

Kohorte 3: Prostatakræft (PC):

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet prostatadenokarcinom, som har udviklet sig til kastrationsresistent stadium.
2. Igangværende androgenundertrykkende behandling (ADT) med en gonadotropinfrigivende hormonanalog eller status efter bilateral orkiektomi, med serumtestosteron < 50 ng/dL (< 1.73 nmol/L) inden for 28 dage før studiestart. Patienter, der modtager ADT ved inklusion, bør fortsætte denne behandling gennem hele studieperioden.
3. Tilstedeværelse af en forudsagt funktionstabende BRCA1/2-mutation i germline eller tumorvæv.
4. Har modtaget mindst > 2 linjer af systemisk behandling for fremskreden sygdom (skal have modtaget et nyt hormonelt middel [NHA] og kemoterapi), med ny radiologisk bekræftelse af sygdomsprogression.

Kohorte 4:

1) De førnævnte tumortyper (fra Kohorte 1-3) med HRRm (eksklusive BRCA-mutationer), eller andre tumortyper med HRRm (inklusive men ikke begrænset til spiserørskræft, småcellet lungekræft eller bugspytkirtelkræft, etc.), som har fejlet efter første-linje eller senere standardbehandling.

3. Tilstedeværelse af mindst én målelig læsion ifølge RECIST v1.1. 4. For både Fase I backfill og Fase II ekspansion skal patienter afgive tumorvæv (arkiveret prøve fra inden for 12 måneder før ICF foretrukket; frisk biopsi hvis ikke tilgængelig) og perifert blod til BRCAm/HRRm-testning. Afgivelse af prøver opfordres også for Fase I dosis-eskaleringspatienter, når det er muligt. Testning vil blive udført på et Sponsor-designet centralt laboratorium. De leverede prøver skal opfylde følgende krav:

• Mulighed 1: 8-10 snit af kirurgisk fjernet tumorvævsprøver, eller 10-15 snit af kernenålebiopsiprøver; finnåleaspirationsprøver er ikke acceptable; plus ca. 2 mL perifert blod.
• Mulighed 2: Hvis tumorvævsprøver ikke kan leveres, kan en perifert blodprøve på ca. 10 mL leveres i stedet.

Bemærk: BRCAm/HRRm-resultater skal opfylde berettigelseskriterier. En tidligere positiv lokal laboratorierapport er acceptabel for inklusion uden at vente på centrale laboratorieresultater; den centrale rapport vil tjene til retrospektiv validering. Hvis prøvemængde er utilstrækkelig, kræves sponsor konsultation for inklusionsberettigelse.

5. ECOG Performance Status 0-1. 6. Forventet overlevelses tid ≥ 3 måneder. 7. Tilstrækkelig organfunktion:

a. Hematopoietisk system (Har ikke modtaget blodtransfusion eller hematopoietisk vækstfaktorbehandling inden for 14 dage): i. Trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L ii. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L iii. Hvidt blodcelleantal ≥ 3.0 × 10^9/L iv. Hæmoglobin ≥ 90 g/L b. Leverfunktion: i. Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN ii. Alanin-aminotransferase (ALT) og aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 2.5 × ULN (i fravær af levermetastaser) iii. ALT og AST ≤ 5.0 × ULN (I forsøgspersoner med levermetastaser) c. Nyrefunktion: i. Kreatinin clearance (Ccr) > 50 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formlen) d. Koagulationsfunktion: i. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1.5 × ULN ii. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1.5 × ULN 8. Både PARPi-førbehandlede og PARPi-naive patienter er berettigede til inklusion. For PARPi-førbehandlede patienter må de have modtaget maksimalt én tidligere linje af PARPi-indeholdende behandling (enten som monoterapi eller som vedligeholdelsesbehandling).

9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) (defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile eller fra menarche indtil 1 år efter menopause) skal have et negativt serum graviditetstestresultat inden for 7 dage før første dosis af IP. WOCBP skal acceptere at praktisere afholdenhed eller bruge højeffektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrift af informeret samtykkeformular indtil 3 måneder efter sidste dosis af IP. Ligeledes skal mandlige forsøgspersoner (inklusive dem efter vasektomi) acceptere at bruge effektiv prævention eller praktisere afholdenhed fra tidspunktet for underskrift af informeret samtykke indtil 3 måneder efter sidste dosis af IP, og skal afholde sig fra sæddonation i denne periode.

10. Forsøgspersonen skal give informeret samtykke til studiet før nogen forsøgsrelaterede procedurer og frivilligt underskrive den skriftlige informerede samtykkeformular.

Eksklusionskriterier:

1. Har modtaget systemisk anti-tumorbehandling (inklusive kemoterapi, bioterapi, endokrin behandling, immunterapi, etc.) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet, med følgende specifikationer: mitomycin og nitrosoureaer inden for 6 uger fra sidste dosis; orale fluorouracil-lægemidler (såsom tegafur og capecitabin) inden for 2 uger fra sidste dosis; småmolekylære målrettede midler inden for 2 uger eller 5 halveringstider fra sidste dosis, alt efter hvad der er kortere; har modtaget ethvert urt eller botanisk produkt med påstået anti-tumoreffekt inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet.
2. Har modtaget strålebehandling (med undtagelse af palliativ strålebehandling) inden for 3 uger før start af studiebehandling, eller har en historie med strålepneumonitis. Bemærk: Med undtagelse af en historie med strålepneumonitis, skal forsøgspersoner være kommet sig over alle strålerelaterede toksiciteter.
3. Har modtaget andre ikke-godkendte undersøgelseslægemidler inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet, eller inden for 5 halveringstider af det andet lægemiddel, alt efter hvad der er kortere.
4. Har gennemgået større organkirurgi (eksklusive punkteringsbiopsi) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet, eller har oplevet betydelig traume, eller kræver elektiv kirurgi i løbet af forsøgsperioden.
5. Tidligere behandling med en PARP1-hæmmer. Bemærk: For forsøgspersoner, der inkluderes i dosis-eskaleringsfasen, kan inklusion overvejes efter diskussion med og aftale fra sponsor's medicinske repræsentant.
6. Har modtaget eller forventes at kræve langvarig systemisk glukokortikoidbehandling (prednison >10 mg/dag eller ækvivalent) eller anden immunsuppressiv behandling inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet. Følgende er undtagelser: topikal, intraartikulær, intranasal og inhaleret kortikosteroider; kortikosteroidadministration som premedicinering til kontrastforstærkede billeddiagnostiske undersøgelser for at forhindre allergiske reaktioner; kortvarig (≤ 7 dage) brug af kortikosteroider til forebyggelse eller behandling af ikke-autoimmune allergiske tilstande; og glukokortikoider brugt under behandlingsstadiet for kastrationsresistent prostatakræft (CRPC).
7. Har brugt immunmodulerende midler, inklusive men ikke begrænset til thymuspeptider, interleukin-2 (IL-2), interferon, etc., inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet.
8. Har modtaget en levende eller svækket levende vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesproduktet. Inaktiverede vacciner er tilladte.
9. Har brugt inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesproduktet eller kræver samtidig brug i løbet af studiebehandlingsperioden af lægemidler, urtesupplementer eller fødevarer kendt for at være stærke cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller induktorer (se Bilag 4 en opsummeringsliste over almindelige CYP3A4-enzyminduktorer og hæmmere).
10. Har en tidligere historie med allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
11. Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller præsenterende med træk, der tyder på MDS/AML.
12. Har problemer med at sluge orale lægemidler, eller har malabsorptionssyndrom eller enhver anden dårligt kontrolleret gastrointestinal sygdom, der kan påvirke biotilgængelighed.
13. Bivirkninger fra tidligere anti-tumorbehandling er ikke genoprettet til ≤ Grad 1 ifølge CTCAE v5.0 (undtagen hårtab, hyperpigmentering og andre tolererbare hændelser vurderet af undersøgeren) eller til det niveau specificeret i protokol inklusions/eksklusionskriterier.
14. Patienter med central nervesystem (CNS) metastaser, der opfylder et af følgende kriterier: (a) kræver lokal behandling (kirurgi, strålebehandling eller andet); (b) CNS metastaser kræver eller er i øjeblikket under behandling med kortikosteroider i en dosis >10 mg prednison eller ækvivalent; (c) ustabile CNS metastaser eller en stabilitetsvarighed på mindre end 14 dage efter sidste behandling før inklusion; (d) tilstedeværelse af rygmarvskompression eller leptomeningeal metastase.
15. Tilstedeværelse af svær kronisk eller aktiv infektion, der kræver systemisk antibakteriel, antimykotisk eller antiviral behandling inden for 14 dage før første dosis (inklusive tuberkuloseinfektion).
16. Har en kendt historie med et positivt humant immundefektvirus (HIV) test eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
17. Patienter med aktiv hepatitis B (hvis hepatitis B overfladeantigen er positivt, kræves HBV-DNA-testning; forsøgspersoner med positiv HBsAg og HBV-DNA > 500 kopier/mL eller > 100 IU/mL anses for at have aktiv hepatitis B og skal udelukkes). Forsøgspersoner, der tester positiv for HBV-DNA, kan inkluderes, hvis de efter at have modtaget antiviral behandling har et HBV-DNA-niveau, der falder til under det nedre detektionsgrænse for ≥ 2 uger, og de skal fortsætte med at modtage antiviral behandling i løbet af studieperioden; patienter med hepatitis C (hvis HCV-antistof-testen er positiv, kræves HCV-RNA-testning; forsøgspersoner med en positiv HCV-antistof-test og et positivt HCV RNA-resultat anses for at have hepatitis C og skal udelukkes); patienter med aktiv syfilis (hvis Treponema pallidum-antistof-testen er positiv, kræves en antistof titertest; patienter med aktiv syfilis skal udelukkes ifølge det centrale laboratoriums teststandarder).
18. Historie med andre maligniteter inden for de sidste 3 år, undtagen adækvat behandlet basalcellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.

19. Har en historie med svære kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme, inklusive men ikke begrænset til:

    1. Svære hjerterytme- eller ledningsforstyrrelser, såsom ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention, anden- eller tredjegrads atrioventrikulært blok, QTcF-interval ≥ 470 ms, etc.
    2. Akut koronart syndrom, kongestiv hjerteinsufficiens, aortadissektion, slagtilfælde eller andre Grad 3 eller højere kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hændelser indtruffet inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesproduktet.
    3. For patienter med kronisk hjertesygdom, New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse > II eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
    4. Dårligt kontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mmHg på trods af klinisk behandling.
    5. Historie med svær blødning eller trombotiske sygdomme inden for 6 måneder før undersøgelsesproduktadministration, eller brug af antikoagulantia (såsom warfarin) eller lignende midler, der kræver terapeutisk International Normaliseret Ratio (INR) overvågning.
20. Har klinisk signifikant svær lungefunktionsnedsættelse, inklusive men ikke begrænset til infektiøs pneumoni eller kræver kontinuerligt supplerende ilt for at opretholde tilstrækkelig oxygenering.
21. Forsøgspersoner med aktiv autoimmun sygdom, eller en historie med autoimmun sygdom, der kan recidivere (inklusive men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulitis, psoriasis, autoimmun thyroideasygdom), eller forsøgspersoner med relaterede risici (f.eks. dem, der har gennemgået organtransplantation, der kræver immunsuppressiv behandling). Forsøgspersoner med hudlidelser, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis), kan inkluderes.
22. Kendt overfølsomhed eller allergi over for enhver komponent af undersøgelsesproduktet.
23. Klinisk ukontrolleret pericardial effusion, pleural effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning.
24. Har demens eller ændret mental status, der kan påvirke forståelsen og afgivelsen af informeret samtykke.
25. Gravide eller ammende kvinder.
26. Har underliggende sygdomsforhold (inklusive laboratorieabnormaliteter), eller alkohol/stofmisbrug eller afhængighed, som kan forstyrre administrationen af undersøgelsesproduktet, påvirke fortolkningen af lægemiddel toksicitet eller bivirkninger, eller føre til utilstrækkelig eller reduceret compliance med studiefremgangsmåder.
27. Enhver anden betydelig tilstand, som efter undersøgerens skøn ville øge risikoen forbundet med patientens deltagelse i studiet væsentligt, eller påvirke patientens evne til at modtage undersøgelsesproduktet eller fuldføre studiet.