Un estudio abierto, primera administración en humanos, de escalada de dosis y expansión de dosis en fase I/II para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia preliminar de SPR1020 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad.
2. Parte de escalada de dosis de Fase I: Pacientes con tumores sólidos malignos localmente avanzados o metastásicos, histológica o citológicamente confirmados, quirúrgicamente no resecables, que hayan experimentado fracaso de la terapia estándar, o para los cuales no exista terapia estándar, o que sean intolerantes a la terapia estándar. (Se dará prioridad a la inscripción de pacientes con cáncer de mama, ovario, próstata o páncreas que presenten mutaciones génicas relacionadas con la deficiencia de recombinación homóloga (HRD) como BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Parte de relleno de dosis de Fase I: Pacientes con cáncer de mama (CM) HER2-negativo, cáncer epitelial avanzado de ovario (CO)/cáncer de trompa de Falopio (CTF)/cáncer peritoneal primario (CPP), o cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), que tengan una mutación BRCA patogénica o probablemente patogénica documentada (BRCAm, germinal o somática) detectada por un laboratorio local o central, y que hayan experimentado fracaso de al menos una línea previa de terapia anticancerosa estándar (consultar la sección del protocolo para la expansión de dosis de Fase II para requisitos específicos de terapia estándar); O pacientes con otros tipos tumorales que presenten mutaciones génicas relacionadas con la deficiencia de recombinación homóloga (HRD) (incluyendo pero no limitado a cáncer de esófago, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de páncreas) que hayan experimentado fracaso de al menos una línea previa de terapia estándar.

Estudio de expansión de dosis de Fase II: Permite tratamiento previo con un inhibidor pan-PARP (no más de 1 tipo). Los requisitos específicos para cada cohorte son los siguientes:

Cohorte 1: Cáncer de Mama (CM):

1. Cáncer de mama avanzado o metastásico HER2-negativo (HR+/HER2- o triple negativo) confirmado histológica o citológicamente.
2. Presencia de una mutación BRCA1/2 de pérdida de función predicha en tejido germinal o tumoral.
3. Haber recibido al menos > 1 línea de terapia sistémica para enfermedad avanzada (debe haber recibido al menos una línea de quimioterapia; si es HR+, debe haber recibido terapia endocrina), con confirmación radiológica reciente de progresión de la enfermedad.

Cohorte 2: Cáncer de Ovario (CO):

1. Cáncer de ovario seroso de alto grado o endometrioide, cáncer de trompa de Falopio o cáncer peritoneal primario confirmado histológicamente.
2. Presencia de una mutación BRCA1/2 de pérdida de función predicha en tejido germinal o tumoral.
3. Haber recibido al menos > 1 línea de terapia sistémica para enfermedad avanzada (debe haber recibido al menos un régimen de quimioterapia basado en platino para enfermedad avanzada), con confirmación radiológica reciente de progresión de la enfermedad.
4. Los sujetos deben tener una duración de respuesta ≥ 6 meses después de la última quimioterapia basada en platino (población sensible al platino).

Cohorte 3: Cáncer de Próstata (CP):

1. Adenocarcinoma prostático confirmado histológica o citológicamente, que ha progresado a la etapa resistente a la castración.
2. Terapia de deprivación androgénica (TDA) en curso con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas o estado post orquiectomía bilateral, con testosterona sérica < 50 ng/dL (< 1.73 nmol/L) dentro de los 28 días previos a la inscripción en el estudio. Los pacientes que reciben TDA en el momento de la inscripción deben continuar esta terapia durante todo el período del estudio.
3. Presencia de una mutación BRCA1/2 de pérdida de función predicha en tejido germinal o tumoral.
4. Haber recibido al menos > 2 líneas de terapia sistémica para enfermedad avanzada (debe haber recibido un agente hormonal novedoso [AHN] y quimioterapia), con confirmación radiológica reciente de progresión de la enfermedad.

Cohorte 4:

1) Los tipos tumorales mencionados anteriormente (de las Cohortes 1-3) que presenten HRRm (excluyendo mutaciones BRCA), u otros tipos tumorales que presenten HRRm (incluyendo pero no limitado a cáncer de esófago, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de páncreas, etc.), que hayan fracasado después de terapia estándar de primera línea o posterior.

3. Presencia de al menos una lesión medible según RECIST v1.1. 4. Tanto para el relleno de Fase I como para la expansión de Fase II, los pacientes deben proporcionar tejido tumoral (se prefiere espécimen archivado de dentro de los 12 meses previos al CIF; biopsia fresca si no está disponible) y sangre periférica para pruebas de BRCAm/HRRm. También se fomenta la provisión de especímenes para pacientes de escalada de dosis de Fase I cuando sea factible. Las pruebas se realizarán en un laboratorio central designado por el Patrocinador. Las muestras proporcionadas deberán cumplir con los siguientes requisitos:

• Opción 1: 8-10 secciones de especímenes de tejido tumoral resecado quirúrgicamente, o 10-15 secciones de especímenes de biopsia con aguja gruesa; los especímenes de aspiración con aguja fina no son aceptables; más aproximadamente 2 mL de sangre periférica.
• Opción 2: Si no se pueden proporcionar muestras de tejido tumoral, se puede proporcionar en su lugar una muestra de sangre periférica de aproximadamente 10 mL.

Nota: Los resultados de BRCAm/HRRm deben cumplir los criterios de elegibilidad. Un informe de laboratorio local positivo previo es aceptable para la inscripción sin esperar los resultados del laboratorio central; el informe central servirá para validación retrospectiva. Si la cantidad de muestra es insuficiente, se requiere consulta con el Patrocinador para la elegibilidad de inscripción.

5. Estado de rendimiento ECOG de 0-1. 6. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses. 7. Función orgánica adecuada:

a. Sistema hematopoyético (No ha recibido transfusión sanguínea o terapia con factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días): i. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L ii. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 × 10^9/L iii. Recuento de glóbulos blancos ≥ 3.0 × 10^9/L iv. Hemoglobina ≥ 90 g/L b. Función hepática: i. Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN ii. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × LSN (en ausencia de metástasis hepáticas) iii. ALT y AST ≤ 5.0 × LSN (En sujetos con metástasis hepáticas) c. Función renal: i. Aclaramiento de creatinina (Ccr) > 50 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault) d. Función de coagulación: i. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1.5 × LSN ii. Relación internacional normalizada (RIN) ≤ 1.5 × LSN 8. Tanto pacientes pretratados con PARPi como pacientes naïve a PARPi son elegibles para la inscripción. Para pacientes pretratados con PARPi, se les permite haber recibido un máximo de una línea previa de terapia que contenga PARPi (ya sea como monoterapia o como terapia de mantenimiento).

9. Mujeres con potencial de gestación (MCPG) (definidas como aquellas no estériles quirúrgicamente o desde la menarquia hasta 1 año después de la menopausia) deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días previos a la primera dosis del PI. Las MCPG deben aceptar practicar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis del PI. De manera similar, los sujetos masculinos (incluyendo aquellos post-vasectomía) deben aceptar usar anticoncepción efectiva o practicar la abstinencia desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 3 meses después de la última dosis del PI, y deben abstenerse de donar esperma durante este período.

10. El sujeto debe proporcionar consentimiento informado para el estudio previo a cualquier procedimiento relacionado con el ensayo y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado escrito.

Criterios de exclusión:

1. Haber recibido terapia antitumoral sistémica (incluyendo quimioterapia, bioterapia, terapia endocrina, inmunoterapia, etc.) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación, con los siguientes detalles específicos: mitomicina y nitrosoureas dentro de las 6 semanas desde la última dosis; fármacos fluorouracilo orales (como tegafur y capecitabina) dentro de las 2 semanas desde la última dosis; agentes dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias desde la última dosis, lo que sea más corto; haber recibido cualquier producto herbal o botánico con supuestos efectos antitumorales dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación.
2. Haber recibido radioterapia (con la excepción de radioterapia paliativa) dentro de las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o tener antecedentes de neumonitis por radiación. Nota: Con la excepción de antecedentes de neumonitis por radiación, los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación.
3. Haber recibido otros fármacos en investigación no aprobados dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación, o dentro de 5 vidas medias del otro(s) fármaco(s), lo que sea más corto.
4. Haber sido sometido a cirugía de órgano mayor (excluyendo biopsia por punción) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación, o haber experimentado trauma significativo, o requerir cirugía electiva durante el período del ensayo.
5. Tratamiento previo con un inhibidor de PARP1. Nota: Para sujetos que se inscriben en la fase de escalada de dosis, la inscripción puede considerarse luego de discusión y acuerdo con el representante médico del patrocinador.
6. Haber recibido o se anticipa que requerirá terapia sistémica prolongada con glucocorticoides (prednisona >10 mg/día o equivalente) u otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis del producto en investigación. Las siguientes son excepciones: corticosteroides tópicos, intraarticulares, intranasales e inhalados; administración de corticosteroides como premedicación para estudios de imagen con contraste para prevenir reacciones alérgicas; uso a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides para la prevención o tratamiento de condiciones alérgicas no autoinmunes; y glucocorticoides utilizados durante la etapa de tratamiento para cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC).
7. Haber usado agentes inmunomoduladores, incluyendo pero no limitado a péptidos tímicos, interleucina-2 (IL-2), interferón, etc., dentro de los 14 días previos a la primera dosis del producto en investigación.
8. Haber recibido una vacuna viva o atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del producto en investigación. Se permiten vacunas inactivadas.
9. Haber usado dentro de los 7 días previos a la primera dosis del producto en investigación o requerir uso concomitante durante el período de tratamiento del estudio de medicamentos, suplementos herbales o alimentos conocidos por ser inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (consultar el Apéndice 4 para una lista resumida de inductores e inhibidores comunes de la enzima CYP3A4).
10. Tener antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órgano sólido.
11. Pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) o que presenten características sugestivas de SMD/LMA.
12. Tener dificultad para tragar medicamentos orales, o tener síndrome de malabsorción o cualquier otra enfermedad gastrointestinal mal controlada que pueda afectar la biodisponibilidad.
13. Las reacciones adversas de terapia antitumoral previa no se han recuperado a ≤ Grado 1 según CTCAE v5.0 (excepto alopecia, hiperpigmentación y otros eventos tolerables juzgados por el investigador) o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión del protocolo.
14. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) que cumplan cualquiera de los siguientes criterios: (a) que requieran terapia local (cirugía, radioterapia u otra); (b) metástasis del SNC que requieran o estén siendo tratadas actualmente con corticosteroides a una dosis >10 mg de prednisona o equivalente; (c) metástasis del SNC inestables o una duración de estabilidad de menos de 14 días después del último tratamiento previo a la inscripción; (d) presencia de compresión medular o metástasis leptomeníngea.
15. Presencia de infección crónica grave o activa que requiera terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica dentro de los 14 días previos a la primera dosis (incluyendo infección tuberculosa).
16. Tener antecedentes conocidos de prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
17. Pacientes con hepatitis B activa (si el antígeno de superficie de hepatitis B es positivo, se requiere prueba de ADN del VHB; sujetos con HBsAg positivo y ADN del VHB > 500 copias/mL o > 100 UI/mL se consideran con hepatitis B activa y deben ser excluidos). Sujetos que den positivo para ADN del VHB pueden ser inscritos si, después de recibir terapia antiviral, su nivel de ADN del VHB disminuye por debajo del límite inferior de detección durante ≥ 2 semanas, y deben continuar recibiendo terapia antiviral durante el período del estudio; pacientes con hepatitis C (si la prueba de anticuerpos del VHC es positiva, se requiere prueba de ARN del VHC; sujetos con prueba de anticuerpos del VHC positiva y un resultado positivo de ARN del VHC se consideran con hepatitis C y deben ser excluidos); pacientes con sífilis activa (si la prueba de anticuerpos de Treponema pallidum es positiva, se requiere prueba de título de anticuerpos; pacientes con sífilis activa deben ser excluidos según los estándares de prueba del laboratorio central).
18. Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los últimos 3 años, excepto carcinoma de células basales de la piel adecuadamente tratado, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ del cuello uterino.

19. Tener antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares graves, incluyendo pero no limitado a:

    1. Anomalías graves del ritmo o conducción cardíaca, como arritmias ventriculares que requieran intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, intervalo QTcF ≥ 470 ms, etc.
    2. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares o cerebrovasculares de Grado 3 o superior que ocurrieron dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del producto en investigación.
    3. Para pacientes con enfermedad cardíaca crónica, clase funcional de la Asociación de Nueva York (NYHA) > II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.
    4. Hipertensión mal controlada, definida como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg a pesar de terapia clínica.
    5. Antecedentes de hemorragia grave o enfermedades trombóticas dentro de los 6 meses previos a la administración del producto en investigación, o uso de anticoagulantes (como warfarina) o agentes similares que requieran monitoreo terapéutico de la Relación Internacional Normalizada (RIN).
20. Tener deterioro pulmonar grave clínicamente significativo, incluyendo pero no limitado a neumonía infecciosa o que requiera oxígeno suplementario continuo para mantener una oxigenación adecuada.
21. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, o antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda recurrir (incluyendo pero no limitado a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, psoriasis, enfermedad tiroidea autoinmune), o sujetos con riesgos relacionados (ej., aquellos que han sido sometidos a trasplante de órgano que requiere terapia inmunosupresora). Sujetos con enfermedades de la piel que no requieran terapia sistémica (ej., vitíligo, psoriasis) pueden ser inscritos.
22. Hipersensibilidad o alergia conocida a cualquier componente del producto en investigación.
23. Derrame pericárdico, derrame pleural o ascitis clínicamente no controlados que requieran drenaje repetido.
24. Tener demencia o estado mental alterado que pueda afectar la comprensión y provisión del consentimiento informado.
25. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
26. Tener condiciones de enfermedad subyacente (incluyendo anormalidades de laboratorio), o abuso o dependencia de alcohol/drogas, que puedan interferir con la administración del producto en investigación, afectar la interpretación de la toxicidad del fármaco o eventos adversos, o llevar a cumplimiento inadecuado o reducido de los procedimientos del estudio.
27. Cualquier otra condición significativa que, en el juicio del investigador, aumentaría sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en el estudio, o afecte la capacidad del paciente para recibir el producto en investigación o completar el estudio.