En åpenmerket, først-på-mennesker, doseøkende og doseekspanderende fase I/II-studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og foreløpig effekt av SPR1020 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige subjekter ≥ 18 år gamle.
2. Fase I Dose-Eskaleringsdel: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftede, kirurgisk uoperable, lokalt avanserte eller metastatiske maligne solide svulster, som har opplevd svikt av standardterapi, eller for hvem ingen standardterapi eksisterer, eller som er intolerante overfor standardterapi. (Prioritet vil bli gitt til å inkludere pasienter med bryst-, eggstokk-, prostatakreft eller bukspyttkjertelkreft med homolog rekombinasjonssvikt (HRD)-relaterte genmutasjoner som BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Fase I Dose-Tilfyllingsdel: Pasienter med HER2-negativ brystkreft (BC), avansert epitelial eggstokkkreft (OC)/egglederkreft (FTC)/primær peritonealkreft (PPC), eller kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC), som har en dokumentert patogen eller sannsynlig patogen BRCA-mutasjon (BRCAm, germline eller somatisk) påvist av et lokalt eller sentralt laboratorium, og som har opplevd svikt av minst én tidligere linje standard antikreftterapi (se protokollseksjonen for Fase II dose-ekspansjon for spesifikke standardterapikrav); Eller pasienter med andre svulsttyper med homolog rekombinasjonssvikt (HRD) relaterte genmutasjoner (inkludert, men ikke begrenset til, spiserørskreft, småcellet lungekreft, eller bukspyttkjertelkreft) som har opplevd svikt av minst én tidligere linje standardterapi.

Fase II Dose-Ekspansjonsstudie: Tillater tidligere behandling med en pan-PARP-hemmer (ikke mer enn 1 type). Spesifikke krav for hver kohort er som følger:

Kohort 1: Brystkreft (BC):

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet HER2-negativ (HR+/HER2- eller trippel-negativ) avansert eller metastatisk brystkreft.
2. Tilstedeværelse av en forventet tap-av-funksjon BRCA1/2-mutasjon i germline eller svulstvev.
3. Mottatt minst > 1 linje systemisk terapi for avansert sykdom (må ha mottatt minst én linje kjemoterapi; hvis HR+, må ha mottatt endokrin terapi), med nylig radiologisk bekreftelse av sykdomsprogresjon.

Kohort 2: Eggstokkkreft (OC):

1. Histologisk bekreftet høggrads serøs eller endometrioid eggstokkkreft, egglederkreft, eller primær peritonealkreft.
2. Tilstedeværelse av en forventet tap-av-funksjon BRCA1/2-mutasjon i germline eller svulstvev.
3. Mottatt minst > 1 linje systemisk terapi for avansert sykdom (må ha mottatt minst ett platina-basert kjemoterapiregime for avansert sykdom), med nylig radiologisk bekreftelse av sykdomsprogresjon.
4. Subjekter må ha en responsvarighet på ≥ 6 måneder etter siste platina-baserte kjemoterapi (platinum-sensitiv populasjon).

Kohort 3: Prostatakreft (PC):

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet prostatadenokarsinom, som har progresjert til kastrasjonsresistent stadium.
2. Pågående androgen deprivasjonsterapi (ADT) med en gonadotropin-frigjørende hormonanalog eller status etter bilateral orkiektomi, med serum testosteron < 50 ng/dL (< 1.73 nmol/L) innen 28 dager før studietilmelding. Pasienter som mottar ADT ved tilmeldingstidspunktet bør fortsette denne terapien gjennom hele studieperioden.
3. Tilstedeværelse av en forventet tap-av-funksjon BRCA1/2-mutasjon i germline eller svulstvev.
4. Mottatt minst > 2 linjer systemisk terapi for avansert sykdom (må ha mottatt et nytt hormonalt middel [NHA] og kjemoterapi), med nylig radiologisk bekreftelse av sykdomsprogresjon.

Kohort 4:

1) De ovennevnte svulsttypene (fra Kohort 1-3) med HRRm (ekskludert BRCA-mutasjoner), eller andre svulsttyper med HRRm (inkludert, men ikke begrenset til, spiserørskreft, småcellet lungekreft, eller bukspyttkjertelkreft, etc.), som har sviktet etter første linje eller senere standardterapi.

3. Tilstedeværelse av minst én målebar lesjon i henhold til RECIST v1.1. 4. For både Fase I tilfylling og Fase II ekspansjon, må pasienter tilveiebringe svulstvev (arkivert prøve fra innen 12 måneder før ICF foretrukket; fersk biopsi hvis ikke tilgjengelig) og perifert blod for BRCAm/HRRm-testing. Tilveiebringelse av prøver oppmuntres også for Fase I dose-eskaleringspasienter når mulig. Testing vil bli utført på et Sponsor-designert sentrallaboratorium. De tilveiebragte prøvene skal overholde følgende krav:

• Alternativ 1: 8-10 snitt av kirurgisk resektert svulstvevsprøver, eller 10-15 snitt av kjernebiopsiprøver; finnålsaspirasjonsprøver er ikke akseptable; pluss omtrent 2 mL perifert blod.
• Alternativ 2: Hvis svulstvevsprøver ikke kan tilveiebringes, kan en perifer blodprøve på omtrent 10 mL leveres i stedet.

Merk:BRCAm/HRRm-resultater må oppfylle kvalifiseringskriteriene. Et tidligere positivt lokalt laboratorierapport er akseptabelt for inkludering uten å vente på sentrale labresultater; den sentrale rapporten vil tjene til retrospektiv validering. Hvis prøvemengde er utilstrekkelig, kreves Sponsor-konsultasjon for inkluderingskvalifikasjon.

5. ECOG ytelsesstatus på 0-1. 6. Forventet overlevelsetid ≥ 3 måneder. 7. Tilstrekkelig organfunksjon:

a. Hematopoietisk system (Har ikke mottatt blodtransfusjon eller hematopoietisk vekstfaktorterapi innen 14 dager): i. Platelettantall ≥ 100 × 10^9/L ii. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L iii. Hvite blodcelletall ≥ 3.0 × 10^9/L iv. Hemoglobin ≥ 90 g/L b. Leverfunksjon: i. Totalt bilirubin ≤ 1.5 × ULN ii. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2.5 × ULN (i fravær av levermetastaser) iii. ALT og AST ≤ 5.0 × ULN (I subjekter med levermetastaser) c. Nyrefunksjon: i. Kreatininclearance (Ccr) > 50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault-formelen) d. Koagulasjonsfunksjon: i. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1.5 × ULN ii. Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1.5 × ULN 8. Både PARPi-førbehandlede og PARPi-naive pasienter er kvalifiserte for inkludering. For PARPi-førbehandlede pasienter, er de tillatt å ha mottatt maksimalt én tidligere linje PARPi-inneholdende terapi (enten som monoterapi eller som vedlikeholdsterapi).

9. Kvinner med barnfødende potensial (WOCBP) (definert som de som ikke er kirurgisk sterile eller fra menarche til 1 år etter menopause) må ha et negativt serum graviditetstestresultat innen 7 dager før første dose av IP. WOCBP må samtykke til å praktisere avholdenhet eller bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for signering av informert samtykkeerklæring til 3 måneder etter siste dose av IP. Tilsvarende må mannlige subjekter (inkludert de etter vasektomi) samtykke til å bruke effektiv prevensjon eller praktisere avholdenhet fra tidspunktet for signering av informert samtykke til 3 måneder etter siste dose av IP, og må avstå fra sæddonasjon i denne perioden.

10. Subjektet må gi informert samtykke for studien før noen studie-relaterte prosedyrer og frivillig signere den skriftlige informerte samtykkeerklæringen.

Eksklusjonskriterier:

1. Har mottatt systemisk anti-tumor terapi (inkludert kjemoterapi, bioterapi, endokrin terapi, immunterapi, etc.) innen 4 uker før første dose av undersøkelsesproduktet, med følgende spesifikasjoner: mitomycin og nitrosoureaer innen 6 uker fra siste dose; orale fluorouracil-medikamenter (som tegafur og capecitabin) innen 2 uker fra siste dose; småmolekylære målrettede midler innen 2 uker eller 5 halveringstider fra siste dose, avhengig av hva som er kortest; har mottatt noen urter eller botaniske produkter med påstått anti-tumor effekt innen 2 uker før første dose av undersøkelsesproduktet.
2. Har mottatt stråleterapi (med unntak av palliativ stråleterapi) innen 3 uker før start av studiebehandling, eller har en historie med strålepneumonitt. Merk: Med unntak av en historie med strålepneumonitt, må subjekter ha bedret seg fra alle strålerelaterte toksisiteter.
3. Har mottatt andre ugodkjente undersøkelsesmedisiner innen 4 uker før første dose av undersøkelsesproduktet, eller innen 5 halveringstider av den andre medikamenten, avhengig av hva som er kortest.
4. Har gjennomgått større organkirurgi (ekskludert punkteringsbiopsi) innen 4 uker før første dose av undersøkelsesproduktet, eller har opplevd betydelig traume, eller krever elektiv kirurgi i løpet av studieperioden.
5. Tidligere behandling med en PARP1-hemmer. Merk: For subjekter som inkluderes i dose-eskaleringsfasen, kan inkludering vurderes etter diskusjon med og enighet fra sponsor sin medisinske representant.
6. Har mottatt eller forventes å kreve langvarig systemisk glukokortikoidterapi (prednison >10 mg/dag eller ekvivalent) eller annen immunsuppressiv terapi innen 14 dager før første dose av undersøkelsesproduktet. Følgende er unntak: topikale, intra-artikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider; kortikosteroidadministrasjon som premedikasjon for kontrastforsterkede bildestudier for å forebygge allergiske reaksjoner; kortvarig (≤ 7 dager) bruk av kortikosteroider for forebygging eller behandling av ikke-autoimmune allergiske tilstander; og glukokortikoider brukt under behandlingsstadiet for kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC).
7. Har brukt immunmodulerende midler, inkludert, men ikke begrenset til, tymuspeptider, interleukin-2 (IL-2), interferon, etc., innen 14 dager før første dose av undersøkelsesproduktet.
8. Har mottatt en levende eller dempet levende vaksine innen 4 uker før første dose av undersøkelsesproduktet. Inaktiverte vaksiner er tillatt.
9. Har brukt innen 7 dager før første dose av undersøkelsesproduktet eller krever samtidig bruk i løpet av studiebehandlingsperioden av medikamenter, urtesupplementer eller matvarer kjent for å være sterke cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-hemmere eller indusere (se Vedlegg 4 en oppsummeringsliste over vanlige CYP3A4-enzymindusere og -hemmere).
10. Har en tidligere historie med allogen beinmargstransplantasjon eller fast organ transplantasjon.
11. Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller presenterer med trekk som tyder på MDS/AML.
12. Har vanskeligheter med å svelge orale medikamenter, eller har malabsorpsjonssyndrom eller annen dårlig kontrollert gastrointestinal sykdom som kan påvirke biotilgjengelighet.
13. Bivirkninger fra tidligere anti-tumor terapi har ikke bedret seg til ≤ Grad 1 per CTCAE v5.0 (unntatt hårtap, hyperpigmentering, og andre tolererbare hendelser vurdert av forskeren) eller til nivået spesifisert i protokoll inklusjons-/eksklusjonskriterier.
14. Pasienter med sentralnervesystem (CNS) metastaser som oppfyller noen av følgende kriterier: (a) krever lokal terapi (kirurgi, stråleterapi, eller annet); (b) CNS metastaser som krever eller for tiden behandles med kortikosteroider i en dose >10 mg prednison eller ekvivalent; (c) ustabile CNS metastaser eller en stabilitetsvarighet på mindre enn 14 dager etter siste behandling før inkludering; (d) tilstedeværelse av ryggmargskomprensjon eller leptomeningeal metastase.
15. Tilstedeværelse av alvorlig kronisk eller aktiv infeksjon som krever systemisk antibakteriell, antimykotisk eller antiviral terapi innen 14 dager før første dose (inkludert tuberkuloseinfeksjon).
16. Har en kjent historie med et positivt human immunodeficiensvirus (HIV)-test eller ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS).
17. Pasienter med aktiv hepatitt B (hvis hepatitt B overflateantigen er positiv, kreves HBV-DNA-testing; subjekter med positiv HBsAg og HBV-DNA > 500 kopier/mL eller > 100 IU/mL anses å ha aktiv hepatitt B og må ekskluderes). Subjekter som tester positiv for HBV-DNA kan inkluderes hvis, etter å ha mottatt antiviral terapi, deres HBV-DNA-nivå synker til under det nedre deteksjonsgrensen for ≥ 2 uker, og de må fortsette å motta antiviral terapi i løpet av studieperioden; pasienter med hepatitt C (hvis HCV-antistofftesten er positiv, kreves HCV-RNA-testing; subjekter med en positiv HCV-antistofftest og et positivt HCV RNA-resultat anses å ha hepatitt C og må ekskluderes); pasienter med aktiv syfilis (hvis Treponema pallidum-antistofftesten er positiv, kreves en antistofftittertest; pasienter med aktiv syfilis bør ekskluderes i henhold til sentrallaboratoriets teststandarder).
18. Historie med andre maligne svulster de siste 3 årene, unntatt adekvat behandlet basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, eller carcinoma in situ i livmorhalsen.

19. Har en historie med alvorlige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

    1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsforstyrrelser, som ventrikulære arytmier som krever klinisk intervensjon, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokk, QTcF-intervall ≥ 470 ms, etc.
    2. Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag, eller andre Grad 3 eller høyere kardiovaskulære eller cerebrovaskulære hendelser som oppstod innen 6 måneder før første dose av undersøkelsesproduktet.
    3. For pasienter med kronisk hjertesykdom, New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse > II eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%.
    4. Dårlig kontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mmHg til tross for klinisk terapi.
    5. Historie med alvorlig blødning eller trombotiske sykdommer innen 6 måneder før administrering av undersøkelsesproduktet, eller bruk av antikoagulantia (som warfarin) eller lignende midler som krever terapeutisk Internasjonal Normalisert Ratio (INR) overvåking.
20. Har klinisk signifikant alvorlig lungefunksjonssvikt, inkludert, men ikke begrenset til, infeksiøs pneumoni eller krever kontinuerlig supplerende oksygen for å opprettholde tilstrekkelig oksygenering.
21. Subjekter med aktiv autoimmun sykdom, eller en historie med autoimmun sykdom som kan gjenvinnes (inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulitt, psoriasis, autoimmun thyreoideasykdom), eller subjekter med relaterte risikoer (f.eks. de som har gjennomgått organtransplantasjon som krever immunsuppressiv terapi). Subjekter med hudsykdommer som ikke krever systemisk terapi (f.eks. vitiligo, psoriasis) kan inkluderes.
22. Kjent overfølsomhet eller allergi mot noen komponent i undersøkelsesproduktet.
23. Klinisk ukontrollert perikardial effusjon, pleural effusjon, eller ascites som krever gjentatt drenering.
24. Har demens eller endret mental status som kan påvirke forståelsen og givelsen av informert samtykke.
25. Gravide eller ammende kvinner.
26. Har underliggende sykdomstilstander (inkludert laboratorieabnormaliteter), eller alkohol-/stoffmisbruk eller avhengighet, som kan forstyrre administreringen av undersøkelsesproduktet, påvirke tolkningen av medikamenttoksisitet eller bivirkninger, eller føre til utilstrekkelig eller redusert overholdelse av studiefremgangsmåter.
27. Enhver annen betydelig tilstand som, etter forskerens skjønn, ville øke risikoen forbundet med pasientens deltakelse i studien betydelig, eller påvirke pasientens evne til å motta undersøkelsesproduktet eller fullføre studien.