Eine offene, erstmals am Menschen durchgeführte, dosissteigernde und dosiserweiternde Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von SPR1020 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.
2. Phase-I-Dosis-Eskalationsteil: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten, chirurgisch nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen soliden Tumoren, bei denen eine Standardtherapie versagt hat, für die keine Standardtherapie existiert oder die eine Standardtherapie nicht tolerieren. (Vorrang wird der Rekrutierung von Patienten mit Brust-, Eierstock-, Prostata- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD)-assoziierten Genmutationen wie BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D gegeben).

Phase-I-Dosis-Auffüllungsteil: Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs (BC), fortgeschrittenem epithelialem Eierstockkrebs (OC)/Eileiterkrebs (FTC)/primärem Peritonealkarzinom (PPC) oder kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC), die eine dokumentierte pathogene oder wahrscheinlich pathogene BRCA-Mutation (BRCAm, Keimbahn oder somatisch) aufweisen, wie von einem lokalen oder zentralen Labor nachgewiesen, und bei denen mindestens eine vorherige Linie einer Standard-Antitumortherapie versagt hat (siehe Protokollabschnitt für die Phase-II-Dosis-Expansion für spezifische Standardtherapieanforderungen); Oder Patienten mit anderen Tumortypen, die homologe Rekombinationsdefizienz (HRD)-assoziierte Genmutationen aufweisen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Speiseröhrenkrebs, kleinzelligen Lungenkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs), bei denen mindestens eine vorherige Linie einer Standardtherapie versagt hat.

Phase-II-Dosis-Expansionsstudie: Erlaubt eine Vorbehandlung mit einem Pan-PARP-Inhibitor (nicht mehr als 1 Art). Spezifische Anforderungen für jede Kohorte sind wie folgt:

Kohorte 1: Brustkrebs (BC):

1. Histologisch oder zytologisch bestätigter HER2-negativer (HR+/HER2- oder triple-negativer) fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs.
2. Vorliegen einer vorhergesagten Funktionsverlust-BRCA1/2-Mutation in Keimbahn- oder Tumorgewebe.
3. Erhielt mindestens > 1 Linie systemischer Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung (muss mindestens eine Chemotherapie-Linie erhalten haben; wenn HR+, muss eine endokrine Therapie erhalten haben), mit aktueller radiologischer Bestätigung des Krankheitsfortschritts.

Kohorte 2: Eierstockkrebs (OC):

1. Histologisch bestätigtes hochgradiges seröses oder endometrioides Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom.
2. Vorliegen einer vorhergesagten Funktionsverlust-BRCA1/2-Mutation in Keimbahn- oder Tumorgewebe.
3. Erhielt mindestens > 1 Linie systemischer Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung (muss mindestens ein platinbasiertes Chemotherapieschema für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben), mit aktueller radiologischer Bestätigung des Krankheitsfortschritts.
4. Probanden müssen eine Ansprechdauer von ≥ 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie aufweisen (platin-sensitive Population).

Kohorte 3: Prostatakrebs (PC):

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostatadenokarzinom, das in das kastrationsresistente Stadium fortgeschritten ist.
2. Laufende Androgendeprivationstherapie (ADT) mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogon oder Status nach bilateraler Orchiektomie, mit Serumtestosteron < 50 ng/dL (< 1,73 nmol/L) innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss. Patienten, die zum Zeitpunkt des Einschlusses ADT erhalten, sollten diese Therapie während der gesamten Studienperiode fortsetzen.
3. Vorliegen einer vorhergesagten Funktionsverlust-BRCA1/2-Mutation in Keimbahn- oder Tumorgewebe.
4. Erhielt mindestens > 2 Linien systemischer Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung (muss ein neuartiges Hormonmittel [NHA] und Chemotherapie erhalten haben), mit aktueller radiologischer Bestätigung des Krankheitsfortschritts.

Kohorte 4:

1) Die oben genannten Tumortypen (aus Kohorten 1-3) mit HRRm (ausschließlich BRCA-Mutationen) oder andere Tumortypen mit HRRm (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Speiseröhrenkrebs, kleinzelligen Lungenkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs usw.), die nach Erstlinien- oder späterer Standardtherapie versagt haben.

3. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST v1.1. 4. Für sowohl Phase-I-Auffüllung als auch Phase-II-Expansion müssen Patienten Tumorgewebe (archivierte Probe von innerhalb von 12 Monaten vor ICF bevorzugt; frische Biopsie, falls nicht verfügbar) und peripheres Blut für BRCAm/HRRm-Tests bereitstellen. Die Bereitstellung von Proben wird auch für Phase-I-Dosis-Eskalationspatienten empfohlen, wenn möglich. Tests werden in einem vom Sponsor bestimmten Zentrallabor durchgeführt. Die bereitgestellten Proben müssen folgenden Anforderungen entsprechen:

• Option 1: 8-10 Schnitte von chirurgisch resezierten Tumorgewebeproben oder 10-15 Schnitte von Stanzbiopsieproben; Feinnadelaspirationsproben sind nicht akzeptabel; plus etwa 2 mL peripheres Blut.
• Option 2: Falls Tumorgewebeproben nicht bereitgestellt werden können, kann stattdessen eine periphere Blutprobe von etwa 10 mL bereitgestellt werden.

Hinweis: BRCAm/HRRm-Ergebnisse müssen die Einschlusskriterien erfüllen. Ein früherer positiver lokaler Laborbericht ist für die Einschreibung akzeptabel, ohne auf Zentrallaborergebnisse zu warten; der zentrale Bericht dient zur retrospektiven Validierung. Falls die Probenmenge unzureichend ist, ist eine Sponsor-Beratung bezüglich der Einschreibungsberechtigung erforderlich.

5. ECOG-Leistungsstatus von 0-1. 6. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate. 7. Angemessene Organfunktion:

a. Hämatopoetisches System (hat innerhalb von 14 Tagen keine Bluttransfusion oder hämatopoetische Wachstumsfaktortherapie erhalten): i. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L ii. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L iii. Weiße Blutkörperchenzahl ≥ 3,0 × 10^9/L iv. Hämoglobin ≥ 90 g/L b. Leberfunktion: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ii. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (in Abwesenheit von Lebermetastasen) iii. ALT und AST ≤ 5,0 × ULN (bei Probanden mit Lebermetastasen) c. Nierenfunktion: i. Kreatinin-Clearance (Ccr) > 50 mL/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) d. Gerinnungsfunktion: i. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN ii. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN 8. Sowohl PARPi-vorbehandelte als auch PARPi-naive Patienten sind für die Einschreibung berechtigt. Für PARPi-vorbehandelte Patienten ist es erlaubt, maximal eine vorherige Linie einer PARPi-haltigen Therapie erhalten zu haben (ob als Monotherapie oder als Erhaltungstherapie).

9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) (definiert als solche, die nicht chirurgisch steril sind oder von der Menarche bis 1 Jahr nach der Menopause) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis aufweisen. WOCBP müssen zustimmen, von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats Enthaltsamkeit zu üben oder hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden. Ebenso müssen männliche Probanden (einschließlich solcher nach Vasektomie) zustimmen, von der Unterzeichnung der Einwilligung bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats wirksame Verhütung zu verwenden oder Enthaltsamkeit zu üben und müssen während dieser Zeit auf Samenspende verzichten.

10. Der Proband muss vor allen studienbezogenen Verfahren eine informierte Einwilligung für die Studie geben und freiwillig die schriftliche Einwilligungserklärung unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

1. Haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine systemische Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Biotherapie, endokriner Therapie, Immuntherapie usw.) erhalten, mit folgenden Besonderheiten: Mitomycin und Nitrosoharnstoffe innerhalb von 6 Wochen ab der letzten Dosis; orale Fluorouracil-Medikamente (wie Tegafur und Capecitabin) innerhalb von 2 Wochen ab der letzten Dosis; kleine Molekül-Zielwirkstoffe innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten ab der letzten Dosis, je nachdem, was kürzer ist; haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats pflanzliche oder botanische Produkte mit behaupteten antitumoralen Wirkungen erhalten.
2. Haben innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten (mit Ausnahme von palliativer Strahlentherapie) oder haben eine Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis. Hinweis: Mit Ausnahme einer Vorgeschichte von Strahlenpneumonitis müssen Probanden von allen strahlungsbedingten Toxizitäten genesen sein.
3. Haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats andere nicht zugelassene Prüfmedikamente erhalten oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des/der anderen Medikament(e), je nachdem, was kürzer ist.
4. Haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine große Organoperation (ausschließlich Punktionsbiopsie) durchgeführt oder haben ein signifikantes Trauma erlitten oder benötigen eine elektive Operation während der Studienperiode.
5. Vorbehandlung mit einem PARP1-Inhibitor. Hinweis: Für Probanden, die in der Dosis-Eskalationsphase eingeschrieben werden, kann eine Einschreibung nach Diskussion und Zustimmung des medizinischen Vertreters des Sponsors in Betracht gezogen werden.
6. Haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine langfristige systemische Glukokortikoidtherapie (Prednison >10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Therapie erhalten oder werden diese voraussichtlich benötigen. Folgende Ausnahmen gelten: topische, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide; Kortikosteroidverabreichung als Prämedikation für kontrastmittelgestützte Bildgebungsstudien zur Verhinderung allergischer Reaktionen; kurzfristige (≤ 7 Tage) Anwendung von Kortikosteroiden zur Vorbeugung oder Behandlung nicht-autoimmuner allergischer Zustände; und Glukokortikoide, die während der Behandlungsphase für kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC) verwendet werden.
7. Haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats immunmodulatorische Mittel verwendet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymuspeptide, Interleukin-2 (IL-2), Interferon usw.
8. Haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats einen Lebend- oder abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten. Inaktivierte Impfstoffe sind erlaubt.
9. Haben innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats verwendet oder benötigen während der Studienbehandlungsperiode eine gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Ergänzungsmitteln oder Lebensmitteln, von denen bekannt ist, dass sie starke Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren sind (siehe Anhang 4 eine Zusammenfassungsliste häufiger CYP3A4-Enzyminduktoren und -Inhibitoren).
10. Haben eine Vorgeschichte von allogener Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation.
11. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
12. Haben Schwierigkeiten beim Schlucken oraler Medikamente oder haben Malabsorptionssyndrom oder andere schlecht kontrollierte gastrointestinale Erkrankungen, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen können.
13. Nebenwirkungen von vorheriger Antitumortherapie haben sich nicht auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v5.0 erholt (außer Haarausfall, Hyperpigmentierung und anderen vom Prüfarzt als tolerierbar eingeschätzten Ereignissen) oder auf das in den Protokoll-Einschluss-/Ausschlusskriterien festgelegte Niveau.
14. Patienten mit Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen: (a) erfordern lokale Therapie (Chirurgie, Strahlentherapie oder andere); (b) ZNS-Metastasen erfordern oder werden derzeit mit Kortikosteroiden in einer Dosis >10 mg Prednison oder Äquivalent behandelt; (c) instabile ZNS-Metastasen oder eine Stabilitätsdauer von weniger als 14 Tagen nach der letzten Behandlung vor der Einschreibung; (d) Vorhandensein von Rückenmarkskompression oder Leptomeningealmetastasen.
15. Vorhandensein schwerer chronischer oder aktiver Infektionen, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern (einschließlich Tuberkuloseinfektion).
16. Haben eine bekannte Vorgeschichte eines positiven Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)-Tests oder erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS).
17. Patienten mit aktiver Hepatitis B (wenn Hepatitis-B-Oberflächenantigen positiv ist, ist HBV-DNA-Test erforderlich; Probanden mit positivem HBsAg und HBV-DNA > 500 Kopien/mL oder > 100 IE/mL gelten als aktive Hepatitis B und müssen ausgeschlossen werden). Probanden mit positivem HBV-DNA-Test können eingeschrieben werden, wenn nach antiviraler Therapie ihr HBV-DNA-Spiegel für ≥ 2 Wochen unter die Nachweisgrenze sinkt und sie während der Studienperiode weiterhin antivirale Therapie erhalten müssen; Patienten mit Hepatitis C (wenn der HCV-Antikörpertest positiv ist, ist HCV-RNA-Test erforderlich; Probanden mit positivem HCV-Antikörpertest und positivem HCV-RNA-Ergebnis gelten als Hepatitis C und müssen ausgeschlossen werden); Patienten mit aktiver Syphilis (wenn der Treponema-pallidum-Antikörpertest positiv ist, ist ein Antikörpertitertest erforderlich; Patienten mit aktiver Syphilis sollten gemäß den Teststandards des Zentrallabors ausgeschlossen werden).
18. Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre, außer adäquat behandelte Basalzellkarzinome der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Zervixkarzinom in situ.

19. Haben eine Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die klinische Intervention erfordern, atrioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades, QTcF-Intervall ≥ 470 ms usw.
    2. Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse von Grad 3 oder höher, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats aufgetreten sind.
    3. Für Patienten mit chronischer Herzerkrankung, New York Heart Association (NYHA) funktionelle Klasse > II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
    4. Schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg trotz klinischer Therapie.
    5. Vorgeschichte schwerer Blutungen oder thrombotischer Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Prüfpräparats oder Verwendung von Antikoagulanzien (wie Warfarin) oder ähnlichen Mitteln, die therapeutische International Normalized Ratio (INR)-Überwachung erfordern.
20. Haben klinisch signifikante schwere Lungenbeeinträchtigung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf infektiöse Pneumonie oder erfordern kontinuierliche Sauerstoffzufuhr, um eine ausreichende Oxygenierung aufrechtzuerhalten.
21. Probanden mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die erneut auftreten können (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Vaskulitis, Psoriasis, autoimmune Schilddrüsenerkrankung), oder Probanden mit damit verbundenen Risiken (z.B. solche, die eine Organtransplantation mit immunsuppressiver Therapie durchgeführt haben). Probanden mit Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern (z.B. Vitiligo, Psoriasis), können eingeschrieben werden.
22. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eine Komponente des Prüfpräparats.
23. Klinisch unkontrollierter Perikarderguss, Pleuraerguss oder Aszites, die wiederholte Drainage erfordern.
24. Haben Demenz oder veränderten mentalen Status, der das Verständnis und die Erteilung der informierten Einwilligung beeinträchtigen kann.
25. Schwangere oder stillende Frauen.
26. Haben zugrundeliegende Krankheitszustände (einschließlich Laboranomalien) oder Alkohol-/Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit, die die Verabreichung des Prüfpräparats beeinträchtigen, die Interpretation von Arzneimitteltoxizität oder unerwünschten Ereignissen beeinflussen oder zu unzureichender oder reduzierter Compliance mit Studienverfahren führen können.
27. Jeder andere signifikante Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an der Studie verbundene Risiko erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten, das Prüfpräparat zu erhalten oder die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würde.