Uno studio in aperto, di prima somministrazione nell’uomo, di fase I/II con escalation e espansione di dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l’efficacia preliminare di SPR1020 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Soggetti maschili o femminili ≥ 18 anni.
2. Parte di Escalazione di Dose di Fase I: Pazienti con tumori solidi maligni istologicamente o citologicamente confermati, chirurgicamente non resecabili, localmente avanzati o metastatici, che hanno sperimentato il fallimento della terapia standard, o per i quali non esiste una terapia standard, o che sono intolleranti alla terapia standard. (Verrà data priorità all'arruolamento di pazienti con cancro al seno, ovarico, prostatico o pancreatico che presentano mutazioni geniche correlate alla carenza di ricombinazione omologa (HRD) come BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Parte di Backfill di Dose di Fase I: Pazienti con cancro al seno (BC) HER2-negativo, cancro ovarico epiteliale avanzato (OC)/cancro della tuba di Falloppio (FTC)/cancro peritoneale primario (PPC), o cancro prostatico resistente alla castrazione (CRPC), che presentano una mutazione BRCA patogena o probabilmente patogena documentata (BRCAm, germinale o somatica) rilevata da un laboratorio locale o centrale, e che hanno sperimentato il fallimento di almeno una precedente linea di terapia antitumorale standard (fare riferimento alla sezione del protocollo per l'espansione di dose di Fase II per requisiti specifici di terapia standard); O pazienti con altri tipi di tumore che presentano mutazioni geniche correlate alla carenza di ricombinazione omologa (HRD) (inclusi ma non limitati a cancro esofageo, cancro del polmone a piccole cellule o cancro pancreatico) che hanno sperimentato il fallimento di almeno una precedente linea di terapia standard.

Studio di Espansione di Dose di Fase II: Consente un precedente trattamento con un inibitore pan-PARP (non più di 1 tipo). Requisiti specifici per ciascuna coorte sono i seguenti:

Cohorte 1: Cancro al Seno (BC):

1. Cancro al seno avanzato o metastatico HER2-negativo (HR+/HER2- o triplo negativo) confermato istologicamente o citologicamente.
2. Presenza di una mutazione BRCA1/2 predetta come perdita di funzione nel tessuto germinale o tumorale.
3. Ricevuto almeno > 1 linea di terapia sistemica per la malattia avanzata (deve aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia; se HR+, deve aver ricevuto terapia endocrina), con recente conferma radiologica di progressione della malattia.

Cohorte 2: Cancro Ovarico (OC):

1. Cancro ovarico sieroso di alto grado o endometrioide, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario confermato istologicamente.
2. Presenza di una mutazione BRCA1/2 predetta come perdita di funzione nel tessuto germinale o tumorale.
3. Ricevuto almeno > 1 linea di terapia sistemica per la malattia avanzata (deve aver ricevuto almeno un regime di chemioterapia a base di platino per la malattia avanzata), con recente conferma radiologica di progressione della malattia.
4. I soggetti devono avere una durata di risposta ≥ 6 mesi dopo l'ultima chemioterapia a base di platino (popolazione sensibile al platino).

Cohorte 3: Cancro Prostatico (PC):

1. Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente, che è progredito allo stadio resistente alla castrazione.
2. Terapia di deprivazione androgenica (ADT) in corso con un analogo dell'ormone rilasciante la gonadotropina o stato post orchiectomia bilaterale, con testosterone sierico < 50 ng/dL (< 1.73 nmol/L) entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti che ricevono ADT al momento dell'arruolamento dovrebbero continuare questa terapia durante tutto il periodo di studio.
3. Presenza di una mutazione BRCA1/2 predetta come perdita di funzione nel tessuto germinale o tumorale.
4. Ricevuto almeno > 2 linee di terapia sistemica per la malattia avanzata (deve aver ricevuto un nuovo agente ormonale [NHA] e chemioterapia), con recente conferma radiologica di progressione della malattia.

Cohorte 4:

1) I suddetti tipi di tumore (dalle Coorti 1-3) che presentano HRRm (escluse le mutazioni BRCA), o altri tipi di tumore che presentano HRRm (inclusi ma non limitati a cancro esofageo, cancro del polmone a piccole cellule o cancro pancreatico, ecc.), che hanno fallito dopo terapia standard di prima linea o successiva.

3. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1. 4. Sia per il backfill di Fase I che per l'espansione di Fase II, i pazienti devono fornire tessuto tumorale (preferibilmente campione archiviato entro 12 mesi pre-ICF; biopsia fresca se non disponibile) e sangue periferico per il test BRCAm/HRRm. La fornitura di campioni è incoraggiata anche per i pazienti di dose-escalation di Fase I quando possibile. Il test sarà condotto in un laboratorio centrale designato dallo Sponsor. I campioni forniti devono rispettare i seguenti requisiti:

• Opzione 1: 8-10 sezioni di campioni di tessuto tumorale resecato chirurgicamente, o 10-15 sezioni di campioni di biopsia con ago spesso; i campioni di aspirazione con ago sottile non sono accettabili; più circa 2 mL di sangue periferico.
• Opzione 2: Se i campioni di tessuto tumorale non possono essere forniti, può essere fornito invece un campione di sangue periferico di circa 10 mL.

Nota: I risultati BRCAm/HRRm devono soddisfare i criteri di eleggibilità. Un precedente rapporto positivo di laboratorio locale è accettabile per l'arruolamento senza attendere i risultati del laboratorio centrale; il rapporto centrale servirà per la validazione retrospettiva. Se la quantità del campione è insufficiente, è richiesta la consultazione con lo Sponsor per l'eleggibilità all'arruolamento.

5. Stato di Performance ECOG di 0-1. 6. Tempo di sopravvivenza atteso ≥ 3 mesi. 7. Funzione d'organo adeguata:

a. Sistema ematopoietico (Non ha ricevuto trasfusione di sangue o terapia con fattori di crescita ematopoietici entro 14 giorni): i. Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L ii. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L iii. Conta dei globuli bianchi ≥ 3.0 × 10^9/L iv. Emoglobina ≥ 90 g/L b. Funzione epatica: i. Bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN ii. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2.5 × ULN (in assenza di metastasi epatiche) iii. ALT e AST ≤ 5.0 × ULN (In soggetti con metastasi epatiche) c. Funzione renale: i. Clearance della creatinina (Ccr) > 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) d. Funzione della coagulazione: i. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1.5 × ULN ii. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5 × ULN 8. Sia i pazienti pretrattati con PARPi che i pazienti naive a PARPi sono eleggibili per l'arruolamento. Per i pazienti pretrattati con PARPi, è consentito aver ricevuto un massimo di una precedente linea di terapia contenente PARPi (sia come monoterapia che come terapia di mantenimento).

9. Donne in età fertile (WOCBP) (definite come quelle non sterili chirurgicamente o dal menarca fino a 1 anno dopo la menopausa) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto in studio. Le WOCBP devono accettare di praticare l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto in studio. Allo stesso modo, i soggetti maschi (inclusi quelli post-vasectomia) devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o praticare l'astinenza dal momento della firma del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto in studio, e devono astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

10. Il soggetto deve fornire il consenso informato per lo studio prima di qualsiasi procedura correlata alla sperimentazione e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Haver ricevuto terapia antitumorale sistemica (inclusa chemioterapia, bioterapia, terapia endocrina, immunoterapia, ecc.) entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto in studio, con le seguenti specifiche: mitomicina e nitrosouree entro 6 settimane dall'ultima dose; farmaci fluorouracili orali (come tegafur e capecitabina) entro 2 settimane dall'ultima dose; agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane o 5 emivite dall'ultima dose, a seconda di quale sia più breve; aver ricevuto qualsiasi prodotto erboristico o botanico con presunti effetti antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose del prodotto in studio.
2. Haver ricevuto radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa) entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento di studio, o avere una storia di polmonite da radiazioni. Nota: Ad eccezione di una storia di polmonite da radiazioni, i soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni.
3. Haver ricevuto altri farmaci sperimentali non approvati entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto in studio, o entro 5 emivite dell'altro/i farmaco/i, a seconda di quale sia più breve.
4. Essersi sottoposti a chirurgia maggiore d'organo (esclusa biopsia per puntura) entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto in studio, o aver subito un trauma significativo, o richiedere chirurgia elettiva durante il periodo di sperimentazione.
5. Trattamento precedente con un inibitore di PARP1. Nota: Per i soggetti che si arruolano nella fase di dose-escalation, l'arruolamento può essere considerato dopo discussione e accordo con il rappresentante medico dello sponsor.
6. Haver ricevuto o si prevede che richiedano terapia glucocorticoidica sistemica a lungo termine (prednisone >10 mg/giorno o equivalente) o altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del prodotto in studio. Sono esclusi i seguenti: corticosteroidi topici, intra-articolari, intranasali e inalatori; somministrazione di corticosteroidi come premedicazione per studi di imaging con contrasto per prevenire reazioni allergiche; uso a breve termine (≤ 7 giorni) di corticosteroidi per la prevenzione o il trattamento di condizioni allergiche non autoimmuni; e glucocorticoidi utilizzati durante la fase di trattamento per il cancro prostatico resistente alla castrazione (CRPC).
7. Haver utilizzato agenti immunomodulatori, inclusi ma non limitati a timopeptidi, interleuchina-2 (IL-2), interferone, ecc., entro 14 giorni prima della prima dose del prodotto in studio.
8. Haver ricevuto un vaccino vivo o attenuato vivo entro 4 settimane prima della prima dose del prodotto in studio. I vaccini inattivati sono permessi.
9. Haver utilizzato entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto in studio o richiedere l'uso concomitante durante il periodo di trattamento di studio di farmaci, integratori erboristici o alimenti noti come forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (fare riferimento all'Appendice 4 per un elenco riassuntivo di comuni induttori e inibitori dell'enzima CYP3A4).
10. Avere una storia precedente di trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di organo solido.
11. Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o che presentano caratteristiche suggestive di MDS/AML.
12. Avere difficoltà a deglutire farmaci orali, o avere sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra malattia gastrointestinale scarsamente controllata che possa influenzare la biodisponibilità.
13. Le reazioni avverse da precedente terapia antitumorale non si sono riprese a ≤ Grado 1 secondo CTCAE v5.0 (eccetto alopecia, iperpigmentazione e altri eventi tollerabili giudicati dallo sperimentatore) o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione del protocollo.
14. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (CNS) che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri: (a) che richiedono terapia locale (chirurgia, radioterapia o altro); (b) metastasi CNS che richiedono o sono attualmente trattate con corticosteroidi a una dose >10 mg di prednisone o equivalente; (c) metastasi CNS instabili o una durata di stabilità inferiore a 14 giorni dopo l'ultimo trattamento prima dell'arruolamento; (d) presenza di compressione del midollo spinale o metastasi leptomeningea.
15. Presenza di infezione cronica grave o attiva che richiede terapia antibatterica, antifungina o antivirale sistemica entro 14 giorni prima della prima dose (inclusa infezione tubercolare).
16. Avere una storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
17. Pazienti con epatite B attiva (se l'antigene di superficie dell'epatite B è positivo, è richiesto il test HBV-DNA; soggetti con HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 copie/mL o > 100 IU/mL sono considerati avere epatite B attiva e devono essere esclusi). Soggetti che risultano positivi per HBV-DNA possono essere arruolati se, dopo aver ricevuto terapia antivirale, il loro livello di HBV-DNA scende al di sotto del limite inferiore di rilevazione per ≥ 2 settimane, e devono continuare a ricevere terapia antivirale durante il periodo di studio; pazienti con epatite C (se il test dell'anticorpo HCV è positivo, è richiesto il test HCV-RNA; soggetti con test dell'anticorpo HCV positivo e un risultato positivo per HCV RNA sono considerati avere epatite C e devono essere esclusi); pazienti con sifilide attiva (se il test dell'anticorpo Treponema pallidum è positivo, è richiesto un test del titolo anticorpale; pazienti con sifilide attiva devono essere esclusi secondo gli standard di test del laboratorio centrale).
18. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione di carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato, cancro superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice.

19. Avere una storia di gravi malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

    1. Gravi anomalie del ritmo o della conduzione cardiaca, come aritmie ventricolari che richiedono intervento clinico, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, intervallo QTcF ≥ 470 ms, ecc.
    2. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari o cerebrovascolari di Grado 3 o superiore verificatisi entro 6 mesi prima della prima dose del prodotto in studio.
    3. Per pazienti con malattia cardiaca cronica, classe funzionale della New York Heart Association (NYHA) > II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
    4. Ipertensione scarsamente controllata, definita come pressione sanguigna sistolica (SBP) ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg nonostante la terapia clinica.
    5. Storia di emorragia grave o malattie trombotiche entro 6 mesi prima della somministrazione del prodotto in studio, o uso di anticoagulanti (come warfarin) o agenti simili che richiedono monitoraggio terapeutico del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR).
20. Avere compromissione polmonare grave clinicamente significativa, inclusa ma non limitata a polmonite infettiva o che richiede ossigeno supplementare continuo per mantenere un'adeguata ossigenazione.
21. Soggetti con malattia autoimmune attiva, o una storia di malattia autoimmune che può recidivare (inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, vasculite, psoriasi, malattia tiroidea autoimmune), o soggetti con rischi correlati (es., coloro che hanno subito trapianto d'organo che richiede terapia immunosoppressiva). Soggetti con malattie della pelle che non richiedono terapia sistemica (es., vitiligine, psoriasi) possono essere arruolati.
22. Ipersensibilità o allergia nota a qualsiasi componente del prodotto in studio.
23. Versamento pericardico, versamento pleurico o ascite clinicamente non controllati che richiedono drenaggio ripetuto.
24. Avere demenza o stato mentale alterato che può influenzare la comprensione e la fornitura del consenso informato.
25. Donne in gravidanza o in allattamento.
26. Avere condizioni patologiche sottostanti (inclusi anormalità di laboratorio), o abuso/dipendenza da alcol/droghe, che possono interferire con la somministrazione del prodotto in studio, influenzare l'interpretazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi, o portare a inadeguata o ridotta compliance con le procedure di studio.
27. Qualsiasi altra condizione significativa che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente allo studio, o influenzerebbe la capacità del paziente di ricevere il prodotto in studio o completare lo studio.