En öppen, första-i-människan, dosupptrappnings- och dosexpansionsstudie i fas I/II för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och preliminär effekt av SPR1020 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Män eller kvinnor ≥ 18 år.
2. Fas I Dosupptrappningsdel: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade, kirurgiskt oresekrabla, lokalt avancerade eller metastaserade maligna solida tumörer, som har misslyckats med standardbehandling, eller för vilka ingen standardbehandling finns, eller som är intoleranta mot standardbehandling. (Prioritet kommer att ges till att inkludera patienter med bröst-, äggstocks-, prostata- eller pankreascancer som bär på homolog rekombinationsbrist (HRD)-relaterade genmutationer såsom BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Fas I Dosutfyllnadsdel: Patienter med HER2-negativ bröstcancer (BC), avancerad epitelial äggstockscancer (OC)/äggledarcancer (FTC)/primär peritonealcancer (PPC), eller kastrationsresistent prostatacancer (CRPC), som har en dokumenterad patogen eller sannolikt patogen BRCA-mutation (BRCAm, germinal eller somatisk) som detekterats av ett lokalt eller centralt laboratorium, och som har misslyckats med minst en tidigare linje av standard antikancerbehandling (se protokollavsnittet för Fas II dosutvidgning för specifika standardbehandlingskrav); Eller patienter med andra tumörtyper som bär på homolog rekombinationsbrist (HRD) relaterade genmutationer (inklusive men inte begränsat till esofaguscancer, småcellig lungcancer, eller pankreascancer) som har misslyckats med minst en tidigare linje av standardbehandling.

Fas II Dosutvidgningsstudie: Tillåter tidigare behandling med en pan-PARP-hämmare (högst 1 typ). Specifika krav för varje kohort är som följer:

Kohort 1: Bröstcancer (BC):

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad HER2-negativ (HR+/HER2- eller trippelnegativ) avancerad eller metastaserad bröstcancer.
2. Närvaro av en förväntad funktionsförlust BRCA1/2-mutation i germinal eller tumörvävnad.
3. Har fått minst > 1 linje systemisk behandling för avancerad sjukdom (måste ha fått minst en linje kemoterapi; om HR+, måste ha fått endokrin behandling), med sen radiologisk bekräftelse av sjukdomsprogression.

Kohort 2: Äggstockscancer (OC):

1. Histologiskt bekräftad högserös eller endometrioid äggstockscancer, äggledarcancer, eller primär peritonealcancer.
2. Närvaro av en förväntad funktionsförlust BRCA1/2-mutation i germinal eller tumörvävnad.
3. Har fått minst > 1 linje systemisk behandling för avancerad sjukdom (måste ha fått minst ett platina-baserat kemoterapiregim för avancerad sjukdom), med sen radiologisk bekräftelse av sjukdomsprogression.
4. Deltagare måste ha en responslängd på ≥ 6 månader efter den senaste platina-baserade kemoterapin (platina-känslig population).

Kohort 3: Prostatacancer (PC):

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad prostatadenokarcinom, som har progresserat till kastrationsresistent stadie.
2. Pågående androgen depriverande terapi (ADT) med en gonadotropinfrisättande hormonanalog eller status efter bilateral orkiektomi, med serumtestosteron < 50 ng/dL (< 1.73 nmol/L) inom 28 dagar före studieinclusion. Patienter som får ADT vid inklusion bör fortsätta denna behandling under hela studieperioden.
3. Närvaro av en förväntad funktionsförlust BRCA1/2-mutation i germinal eller tumörvävnad.
4. Har fått minst > 2 linjer systemisk behandling för avancerad sjukdom (måste ha fått en ny hormonell agent [NHA] och kemoterapi), med sen radiologisk bekräftelse av sjukdomsprogression.

Kohort 4:

1) Ovannämnda tumörtyper (från Kohort 1-3) som bär på HRRm (exklusive BRCA-mutationer), eller andra tumörtyper som bär på HRRm (inklusive men inte begränsat till esofaguscancer, småcellig lungcancer, eller pankreascancer, etc.), som har misslyckats efter första eller senare standardbehandling.

3. Närvaro av minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1. 4. För både Fas I utfyllnad och Fas II utvidgning måste patienter tillhandahålla tumörvävnad (arkiverat prov från inom 12 månader före ICF föredras; färsk biopsi om ej tillgängligt) och perifert blod för BRCAm/HRRm-testning. Tillhandahållande av prover uppmuntras också för Fas I dosupptrappningspatienter när möjligt. Testning kommer att utföras vid en sponsorutsedd centrallaboratorium. De tillhandahållna proverna ska uppfylla följande krav:

• Alternativ 1: 8-10 sektioner av kirurgiskt resekerad tumörvävnadsprov, eller 10-15 sektioner av kärlnålsbiopsiprov; finnålsaspirationsprov är inte acceptabla; plus cirka 2 mL perifert blod.
• Alternativ 2: Om tumörvävnadsprover inte kan tillhandahållas, kan ett perifert blodprov på cirka 10 mL tillhandahållas istället.

Obs:BRCAm/HRRm-resultat måste uppfylla urvalskriterier. Ett tidigare positivt lokalt laboratorierapport är acceptabelt för inklusion utan att vänta på centrallaboratorieresultat; centralrapporten kommer att användas för retrospektiv validering. Om provkvantitet är otillräcklig, krävs sponsorrådgivning för inklusionsberättigande.

5. ECOG Prestationsstatus 0-1. 6. Förväntad överlevnadstid ≥ 3 månader. 7. Tillräcklig organfunktion:

a. Hematopoetiskt system (Har inte fått blodtransfusion eller hematopoetisk tillväxtfaktorbehandling inom 14 dagar): i. Trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L ii. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.5 × 10^9/L iii. Vita blodkroppar ≥ 3.0 × 10^9/L iv. Hemoglobin ≥ 90 g/L b. Leverfunktion: i. Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN ii. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2.5 × ULN (i frånvaro av levermetastaser) iii. ALT och AST ≤ 5.0 × ULN (Hos deltagare med levermetastaser) c. Njurfunktion: i. Kreatininclearance (Ccr) > 50 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault formeln) d. Koagulationsfunktion: i. Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1.5 × ULN ii. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1.5 × ULN 8. Både PARPi-förbehandlade och PARPi-naiva patienter är berättigade för inklusion. För PARPi-förbehandlade patienter tillåts de ha fått maximalt en tidigare linje av PARPi-innehållande behandling (antingen som monoterapi eller som underhållsbehandling).

9. Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) (definierade som de inte kirurgiskt sterila eller från menark till 1 år efter menopaus) måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 7 dagar före första dosen av IP. WOCBP måste samtycka till avhållsamhet eller använda högeffektiva preventivmedel från tidpunkten för signering av informerat samtyckesformulär till 3 månader efter sista dosen av IP. Likaså måste manliga deltagare (inklusive de efter vasektomi) samtycka till att använda effektiv preventivmedel eller praktisera avhållsamhet från tidpunkten för signering av informerat samtycke till 3 månader efter sista dosen av IP, och måste avstå från spermdonation under denna period.

10. Deltagaren måste ge informerat samtycke för studien före alla försöksrelaterade procedurer och frivilligt signera det skriftliga informerade samtyckesformuläret.

Exklusionskriterier:

1. Har fått systemisk anti-tumörbehandling (inklusive kemoterapi, bioterapi, endokrin behandling, immunterapi, etc.) inom 4 veckor före första dosen av undersökningsprodukten, med följande specifika: mitomycin och nitrosoureor inom 6 veckor från sista dosen; orala fluorouracilläkemedel (såsom tegafur och capecitabin) inom 2 veckor från sista dosen; småmolekylära målmedel inom 2 veckor eller 5 halveringstider från sista dosen, beroende på vilket som är kortare; har fått några ört- eller botaniska produkter med påstådd anti-tumöreffekt inom 2 veckor före första dosen av undersökningsprodukten.
2. Har fått strålbehandling (med undantag av palliativ strålbehandling) inom 3 veckor före initiering av studiebehandling, eller har en historia av strålepneumonit. Obs: Med undantag av en historia av strålepneumonit måste deltagare ha återhämtat sig från alla strålning-relaterade toxiciteter.
3. Har fått andra ogodkända undersökningsläkemedel inom 4 veckor före första dosen av undersökningsprodukten, eller inom 5 halveringstider av det andra läkemedlet, beroende på vilket som är kortare.
4. Har genomgått större organskirurgi (exklusive punkteringsbiopsi) inom 4 veckor före första dosen av undersökningsprodukten, eller har upplevt signifikant trauma, eller kräver planerad kirurgi under försöksperioden.
5. Tidigare behandling med en PARP1-hämmare. Obs: För deltagare som inkluderas i dosupptrappningsfasen kan inklusion övervägas efter diskussion med och godkännande av sponsorns medicinska representant.
6. Har fått eller förväntas kräva långvarig systemisk glukokortikoidbehandling (prednison >10 mg/dag eller ekvivalent) eller annan immunosuppressiv behandling inom 14 dagar före första dosen av undersökningsprodukten. Följande är undantag: topikal, intraartikulär, intranasal och inhalerad kortikosteroider; kortikosteroidadministration som premedicinering för kontrastförstärkta bildstudier för att förhindra allergiska reaktioner; kortvarig (≤ 7 dagar) användning av kortikosteroider för förebyggande eller behandling av icke-autoimmuna allergiska tillstånd; och glukokortikoider som används under behandlingsstadiet för kastrationsresistent prostatacancer (CRPC).
7. Har använt immunmodulerande medel, inklusive men inte begränsat till tymuspeptider, interleukin-2 (IL-2), interferon, etc., inom 14 dagar före första dosen av undersökningsprodukten.
8. Har fått ett levande eller försvagat levande vaccin inom 4 veckor före första dosen av undersökningsprodukten. Inaktiverade vacciner är tillåtna.
9. Har använt inom 7 dagar före första dosen av undersökningsprodukten eller kräver samtidig användning under studiebehandlingsperioden av läkemedel, örtkompletteringar eller livsmedel som är kända för att vara starka cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare eller induktorer (se Bilaga 4 en sammanfattningslista av vanliga CYP3A4-enzyminduktorer och hämmare).
10. Har en tidigare historia av allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation.
11. Patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller presenterar med tecken som tyder på MDS/AML.
12. Har svårigheter att svälja orala läkemedel, eller har malabsorptionssyndrom eller någon annan dåligt kontrollerad gastrointestinal sjukdom som kan påverka biotillgängligheten.
13. Biverkningar från tidigare anti-tumörbehandling har inte återhämtat sig till ≤ Grad 1 enligt CTCAE v5.0 (förutom håravfall, hyperpigmentering och andra tolerabla händelser bedömda av undersökaren) eller till nivån specificerad i protokollinklusions-/exklusionskriterierna.
14. Patienter med centrala nervsystemets (CNS) metastaser som uppfyller något av följande kriterier: (a) kräver lokal behandling (kirurgi, strålbehandling eller annan); (b) CNS-metastaser som kräver eller för närvarande behandlas med kortikosteroider i en dos >10 mg prednison eller ekvivalent; (c) instabila CNS-metastaser eller en stabilitetslängd på mindre än 14 dagar efter senaste behandlingen före inklusion; (d) närvaro av ryggmärgskompression eller leptomeningeal metastas.
15. Närvaro av svår kronisk eller aktiv infektion som kräver systemisk antibakteriell, antimykotisk eller antiviral behandling inom 14 dagar före första dosen (inklusive tuberkulosinfektion).
16. Har en känd historia av positivt humant immunbristvirus (HIV)-test eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
17. Patienter med aktiv hepatit B (om hepatit B ytantigen är positivt, krävs HBV-DNA-testning; deltagare med positivt HBsAg och HBV-DNA > 500 kopior/mL eller > 100 IU/mL anses ha aktiv hepatit B och måste uteslutas). Deltagare som testar positivt för HBV-DNA kan inkluderas om, efter att ha fått antiviral behandling, deras HBV-DNA-nivå sjunker till under detektionsgränsen för ≥ 2 veckor, och de måste fortsätta att få antiviral behandling under studieperioden; patienter med hepatit C (om HCV-antikroppstestet är positivt, krävs HCV-RNA-testning; deltagare med positivt HCV-antikroppstest och positivt HCV RNA-resultat anses ha hepatit C och måste uteslutas); patienter med aktiv syfilis (om Treponema pallidum-antikroppstestet är positivt, krävs antikroppstitertest; patienter med aktiv syfilis bör uteslutas enligt centrallaboratoriets teststandarder).
18. Historia av andra maligniteter inom de senaste 3 åren, förutom adekvat behandlad basalcellscancer i huden, ytlig urinblåsecancer, eller carcinoma in situ i cervix.

19. Har en historia av svåra kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

    1. Svåra hjärtrytmier eller ledningsabnormaliteter, såsom ventrikulära arytmier som kräver klinisk intervention, andra- eller tredjegrads atrioventrikulär block, QTcF-intervall ≥ 470 ms, etc.
    2. Akut koronart syndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke, eller andra Grad 3 eller högre kardiovaskulära eller cerebrovaskulära händelser som inträffat inom 6 månader före första dosen av undersökningsprodukten.
    3. För patienter med kronisk hjärtsjukdom, New York Heart Association (NYHA) funktionsklass > II eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
    4. Dåligt kontrollerad hypertoni, definierad som systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mmHg trots klinisk behandling.
    5. Historia av svår blödning eller trombotsiska sjukdomar inom 6 månader före administrering av undersökningsprodukten, eller användning av antikoagulantia (såsom warfarin) eller liknande medel som kräver terapeutisk Internationellt Normaliserat Förhållande (INR)-övervakning.
20. Har kliniskt signifikant svår lungpåverkan, inklusive men inte begränsat till infektiös pneumoni eller kräver kontinuerligt syrgas för att upprätthålla adekvat syresättning.
21. Deltagare med aktiv autoimmun sjukdom, eller en historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma (inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulit, psoriasis, autoimmun thyroideasjukdom), eller deltagare med relaterade risker (t.ex. de som har genomgått organtransplantation som kräver immunosuppressiv behandling). Deltagare med hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis) kan inkluderas.
22. Känd överkänslighet eller allergi mot någon komponent i undersökningsprodukten.
23. Kliniskt okontrollerad perikardial effusion, pleuraeffusion, eller ascites som kräver upprepad dränering.
24. Har demens eller förändrat mentalt tillstånd som kan påverka förståelsen och tillhandahållandet av informerat samtycke.
25. Gravida eller ammande kvinnor.
26. Har underliggande sjukdomstillstånd (inklusive laboratorieabnormaliteter), eller alkohol-/drogmissbruk eller beroende, som kan störa administreringen av undersökningsprodukten, påverka tolkningen av läkemedelstoxicitet eller biverkningar, eller leda till otillräcklig eller minskad efterlevnad av studieprocedurer.
27. Vilket annat signifikant tillstånd som, enligt undersökarens bedömning, skulle väsentligt öka risken förknippad med patientens deltagande i studien, eller påverka patientens förmåga att få undersökningsprodukten eller slutföra studien.