Een open-label, eerste-in-mens, dosis-escalatie en dosis-expansie fase I/II-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid van SPR1020 te evalueren bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar oud.
2. Fase I Dosis-Escalatie Deel: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde, chirurgisch niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligne solide tumoren, bij wie standaardtherapie heeft gefaald, voor wie geen standaardtherapie bestaat, of die intolerant zijn voor standaardtherapie. (Prioriteit wordt gegeven aan het inschrijven van patiënten met borst-, eierstok-, prostaat- of pancreaskanker met homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-gerelateerde genmutaties zoals BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Fase I Dosis Backfill Deel: Patiënten met HER2-negatieve borstkanker (BC), gevorderd epitheliale eierstokkanker (OC)/eileiderkanker (FTC)/primaire peritoneale kanker (PPC), of castratieresistente prostaatkanker (CRPC), die een gedocumenteerde pathogene of waarschijnlijk pathogene BRCA-mutatie (BRCAm, germline of somatisch) hebben zoals gedetecteerd door een lokale of centrale laboratorium, en bij wie ten minste één eerdere lijn van standaard antikankertherapie heeft gefaald (zie het protocolgedeelte voor de Fase II dosisuitbreiding voor specifieke standaardtherapievereisten); Of patiënten met andere tumortypen met homologe recombinatiedeficiëntie (HRD) gerelateerde genmutaties (inclusief maar niet beperkt tot slokdarmkanker, kleincellig longcarcinoom, of pancreaskanker) bij wie ten minste één eerdere lijn van standaardtherapie heeft gefaald.

Fase II Dosis Uitbreidingsstudie: Staat eerdere behandeling met een pan-PARP-remmer toe (niet meer dan 1 type). Specifieke vereisten voor elke cohort zijn als volgt:

Cohort 1: Borstkanker (BC):

1. Histologisch of cytologisch bevestigde HER2-negatieve (HR+/HER2- of triple-negatieve) gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
2. Aanwezigheid van een voorspelde verlies-van-functie BRCA1/2 mutatie in germline of tumorweefsel.
3. Ontving ten minste > 1 lijn van systemische therapie voor gevorderde ziekte (moet ten minste één lijn chemotherapie hebben ontvangen; indien HR+, moet endocriene therapie hebben ontvangen), met recente radiologische bevestiging van ziekteprogressie.

Cohort 2: Eierstokkanker (OC):

1. Histologisch bevestigde hooggradig sereuze of endometrioïde eierstokkanker, eileiderkanker, of primaire peritoneale kanker.
2. Aanwezigheid van een voorspelde verlies-van-functie BRCA1/2 mutatie in germline of tumorweefsel.
3. Ontving ten minste > 1 lijn van systemische therapie voor gevorderde ziekte (moet ten minste één platinumbased chemotherapieregime voor gevorderde ziekte hebben ontvangen), met recente radiologische bevestiging van ziekteprogressie.
4. Proefpersonen moeten een responsduur van ≥ 6 maanden hebben na de laatste platinumbased chemotherapie (platinumgevoelige populatie).

Cohort 3: Prostaatkanker (PC):

1. Histologisch of cytologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom, dat is gevorderd tot het castratieresistente stadium.
2. Lopende androgeendeprivatietherapie (ADT) met een gonadotropine-releasing hormoonanaloog of status na bilaterale orchiëctomie, met serumtestosteron < 50 ng/dL (< 1,73 nmol/L) binnen 28 dagen voorafgaand aan studie-inschrijving. Patiënten die ADT ontvangen ten tijde van inschrijving moeten deze therapie gedurende de studieperiode voortzetten.
3. Aanwezigheid van een voorspelde verlies-van-functie BRCA1/2 mutatie in germline of tumorweefsel.
4. Ontving ten minste > 2 lijnen van systemische therapie voor gevorderde ziekte (moet een nieuwe hormonale agent [NHA] en chemotherapie hebben ontvangen), met recente radiologische bevestiging van ziekteprogressie.

Cohort 4:

1) De bovengenoemde tumortypen (uit Cohort 1-3) met HRRm (exclusief BRCA-mutaties), of andere tumortypen met HRRm (inclusief maar niet beperkt tot slokdarmkanker, kleincellig longcarcinoom, of pancreaskanker, etc.), die hebben gefaald na eerstelijns of latere standaardtherapie.

3. Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1. 4. Voor zowel Fase I backfill als Fase II uitbreiding moeten patiënten tumorweefsel leveren (gearchiveerd monster van binnen 12 maanden voor ICF heeft voorkeur; verse biopsie indien niet beschikbaar) en perifeer bloed voor BRCAm/HRRm-testen. Levering van specimens wordt ook aangemoedigd voor Fase I dosis-escalatie patiënten wanneer mogelijk. Testen zal worden uitgevoerd in een door Sponsor aangewezen centraal laboratorium. De geleverde monsters moeten voldoen aan de volgende vereisten:

• Optie 1: 8-10 secties van chirurgisch verwijderde tumorweefselmonsters, of 10-15 secties van core needle biopsiemonsters; fijne naald aspiratie monsters zijn niet acceptabel; plus ongeveer 2 mL perifeer bloed.
• Optie 2: Indien tumorweefselmonsters niet kunnen worden geleverd, mag in plaats daarvan een perifeer bloedmonster van ongeveer 10 mL worden geleverd.

Opmerking: BRCAm/HRRm-resultaten moeten voldoen aan de in- en exclusiecriteria. Een eerder positief lokaal laboratoriumrapport is acceptabel voor inschrijving zonder te wachten op centrale labresultaten; het centrale rapport dient voor retrospectieve validatie. Indien monsteraantal onvoldoende is, is Sponsoroverleg vereist voor inschrijvingsgeschiktheid.

5. ECOG Performance Status van 0-1. 6. Verwachte overlevingstijd ≥ 3 maanden. 7. Adequate orgaanfunctie:

a. Hematopoëtisch systeem (heeft geen bloedtransfusie of hematopoëtische groeifactor therapie ontvangen binnen 14 dagen): i. Bloedplaatjesaantal ≥ 100 × 10^9/L ii. Absolute neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L iii. Witte bloedcelaantal ≥ 3,0 × 10^9/L iv. Hemoglobine ≥ 90 g/L b. Leverfunctie: i. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN ii. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (bij afwezigheid van levermetastasen) iii. ALT en AST ≤ 5,0 × ULN (bij proefpersonen met levermetastasen) c. Nierfunctie: i. Creatinineklaring (Ccr) > 50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule) d. Stollingsfunctie: i. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN ii. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN 8. Zowel PARPi-voorbehandelde als PARPi-naïeve patiënten komen in aanmerking voor inschrijving. Voor PARPi-voorbehandelde patiënten mogen zij maximaal één eerdere lijn van PARPi-bevattende therapie hebben ontvangen (zij het als monotherapie of als onderhoudstherapie).

9. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) (gedefinieerd als zij die niet chirurgisch steriel zijn of van menarche tot 1 jaar na de menopauze) moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het IP. WOCBP moeten akkoord gaan met onthouding of gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring tot 3 maanden na de laatste dosis van het IP. Evenzo moeten mannelijke proefpersonen (inclusief zij na vasectomie) akkoord gaan met effectieve anticonceptie of onthouding vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring tot 3 maanden na de laatste dosis van het IP, en moeten zij zich onthouden van sperma donatie gedurende deze periode.

10. De proefpersoon moet geïnformeerde toestemming voor de studie verlenen voorafgaand aan enige proefgerelateerde procedures en vrijwillig de schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Hebben systemische antitumor therapie ontvangen (inclusief chemotherapie, biotherapie, endocriene therapie, immunotherapie, etc.) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct, met de volgende specificaties: mitomycine en nitrosoureum binnen 6 weken vanaf de laatste dosis; orale fluorouracil geneesmiddelen (zoals tegafur en capecitabine) binnen 2 weken vanaf de laatste dosis; kleine molecuul gerichte middelen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden vanaf de laatste dosis, wat korter is; hebben enige kruiden- of botanische producten met vermeende antitumor effecten ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
2. Hebben radiotherapie ontvangen (met uitzondering van palliatieve radiotherapie) binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of hebben een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis. Opmerking: Met uitzondering van een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis, moeten proefpersonen hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten.
3. Hebben andere niet-goedgekeurde onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct, of binnen 5 halfwaardetijden van het andere geneesmiddel(en), wat korter is.
4. Hebben grote orgaanchirurgie ondergaan (exclusief punctiebiopsie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct, of hebben significant trauma ervaren, of vereisen electieve chirurgie tijdens de studieperiode.
5. Eerdere behandeling met een PARP1-remmer. Opmerking: Voor proefpersonen die deelnemen aan de dosis-escalatiefase, kan inschrijving worden overwogen na overleg en overeenstemming met de medische vertegenwoordiger van de sponsor.
6. Hebben ontvangen of wordt verwacht langdurige systemische glucocorticoid therapie te vereisen (prednison >10 mg/dag of equivalent) of andere immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct. De volgende zijn uitzonderingen: topische, intra-articulaire, intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden; corticosteroïd toediening als premedicatie voor contrastversterkte beeldvormingsstudies om allergische reacties te voorkomen; kortdurend (≤ 7 dagen) gebruik van corticosteroïden voor de preventie of behandeling van niet-auto-immuun allergische aandoeningen; en glucocorticosteroïden gebruikt tijdens de behandelingsfase voor castratieresistente prostaatkanker (CRPC).
7. Hebben immunomodulerende middelen gebruikt, inclusief maar niet beperkt tot thymuspeptiden, interleukine-2 (IL-2), interferon, etc., binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
8. Hebben een levend of verzwakt levend vaccin ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Geïnactiveerde vaccins zijn toegestaan.
9. Hebben gebruikt binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct of vereisen gelijktijdig gebruik tijdens de studiebehandelingsperiode van geneesmiddelen, kruidensupplementen, of voedingsmiddelen bekend als sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) remmers of inductoren (zie Bijlage 4 een samenvattende lijst van veelvoorkomende CYP3A4 enzym inductoren en remmers).
10. Hebben een voorgeschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie.
11. Patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of vertonen kenmerken die wijzen op MDS/AML.
12. Hebben moeite met slikken van orale medicatie, of hebben malabsorptiesyndroom of enige andere slecht gecontroleerde gastro-intestinale aandoening die de biologische beschikbaarheid kan beïnvloeden.
13. Bijwerkingen van eerdere antitumor therapie zijn niet hersteld tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE v5.0 (behalve alopecia, hyperpigmentatie, en andere verdraagbare gebeurtenissen beoordeeld door de onderzoeker) of tot het niveau gespecificeerd in de protocol inclusie/exclusiecriteria.
14. Patiënten met centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen die voldoen aan een van de volgende criteria: (a) vereisen lokale therapie (chirurgie, radiotherapie, of andere); (b) CZS metastasen die vereisen of momenteel worden behandeld met corticosteroïden in een dosis >10 mg prednison of equivalent; (c) instabiele CZS metastasen of een stabiliteitsduur van minder dan 14 dagen na de laatste behandeling voorafgaand aan inschrijving; (d) aanwezigheid van ruggenmergcompressie of leptomeningeale metastase.
15. Aanwezigheid van ernstige chronische of actieve infectie die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (inclusief tuberculose-infectie).
16. Hebben een bekende voorgeschiedenis van een positieve humane immunodeficiëntievirus (HIV) test of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
17. Patiënten met actieve hepatitis B (indien hepatitis B oppervlakte-antigeen positief is, is HBV-DNA testen vereist; proefpersonen met positieve HBsAg en HBV-DNA > 500 kopieën/mL of > 100 IU/mL worden beschouwd als actieve hepatitis B en moeten worden uitgesloten). Proefpersonen die positief testen voor HBV-DNA kunnen worden ingeschreven indien, na antivirale therapie, hun HBV-DNA niveau daalt tot onder de onderste detectielimiet voor ≥ 2 weken, en zij moeten antivirale therapie blijven ontvangen tijdens de studieperiode; patiënten met hepatitis C (indien de HCV-antilichaamtest positief is, is HCV-RNA testen vereist; proefpersonen met een positieve HCV-antilichaamtest en een positief HCV RNA resultaat worden beschouwd als hepatitis C en moeten worden uitgesloten); patiënten met actieve syfilis (indien de Treponema pallidum antilichaamtest positief is, is een antilichaamtiter test vereist; patiënten met actieve syfilis moeten worden uitgesloten volgens de teststandaarden van het centrale laboratorium).
18. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen de afgelopen 3 jaar, behalve adequaat behandelde basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, of carcinoma in situ van de baarmoederhals.

19. Hebben een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, tweede- of derdegraads atrioventriculaire blokkade, QTcF interval ≥ 470 ms, etc.
    2. Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aorta dissectie, beroerte, of andere Graad 3 of hoger cardiovasculaire of cerebrovasculaire gebeurtenissen die zich hebben voorgedaan binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct.
    3. Voor patiënten met chronische hartziekte, New York Heart Association (NYHA) functionele klasse > II of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%.
    4. Slecht gecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg ondanks klinische therapie.
    5. Voorgeschiedenis van ernstige bloeding of trombotische aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksproduct, of gebruik van anticoagulantia (zoals warfarine) of vergelijkbare middelen die therapeutische International Normalized Ratio (INR) monitoring vereisen.
20. Hebben klinisch significante ernstige longaandoening, inclusief maar niet beperkt tot infectieuze pneumonie of vereisen continue zuurstoftoediening om adequate oxygenatie te handhaven.
21. Proefpersonen met actieve auto-immuunziekte, of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren (inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculitis, psoriasis, auto-immuun schildklieraandoening), of proefpersonen met gerelateerde risico's (bijv. zij die orgaantransplantatie hebben ondergaan die immunosuppressieve therapie vereist). Proefpersonen met huidziekten die geen systemische therapie vereisen (bijv. vitiligo, psoriasis) kunnen worden ingeschreven.
22. Bekende overgevoeligheid of allergie voor enig onderdeel van het onderzoeksproduct.
23. Klinisch ongecontroleerde pericardiale effusie, pleurale effusie, of ascites die herhaalde drainage vereisen.
24. Hebben dementie of veranderde mentale status die het begrip en de verstrekking van geïnformeerde toestemming kan beïnvloeden.
25. Zwangere of zogende vrouwen.
26. Hebben onderliggende ziektecondities (inclusief laboratoriumafwijkingen), of alcohol/drugsmisbruik of afhankelijkheid, die de toediening van het onderzoeksproduct kunnen verstoren, de interpretatie van geneesmiddeltoxiciteit of bijwerkingen kunnen beïnvloeden, of kunnen leiden tot inadequate of verminderde naleving van studieprocedures.
27. Enige andere significante aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico geassocieerd met de deelname van de patiënt aan de studie aanzienlijk zou verhogen, of het vermogen van de patiënt om het onderzoeksproduct te ontvangen of de studie te voltooien zou beïnvloeden.