Une étude de phase I/II ouverte, première administration chez l'homme, avec escalade de dose et extension de dose, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire du SPR1020 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

1. Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
2. Partie d'escalade de dose de phase I : Patients présentant des tumeurs solides malignes localement avancées ou métastatiques, histologiquement ou cytologiquement confirmées, chirurgicalement non résécables, ayant connu un échec du traitement standard, ou pour lesquels aucun traitement standard n'existe, ou qui sont intolérants au traitement standard. (La priorité sera donnée à l'inclusion de patients atteints d'un cancer du sein, de l'ovaire, de la prostate ou du pancréas présentant des mutations génétiques liées à une déficience de recombinaison homologue (HRD) telles que BRCA1/2, PALB2, RAD51C/D).

Partie de comblement de dose de phase I : Patients atteints d'un cancer du sein (BC) HER2-négatif, d'un cancer épithélial avancé de l'ovaire (OC)/cancer de la trompe de Fallope (FTC)/cancer péritonéal primitif (PPC), ou d'un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC), présentant une mutation BRCA pathogène ou probablement pathogène documentée (BRCAm, germinale ou somatique) détectée par un laboratoire local ou central, et ayant connu un échec d'au moins une ligne antérieure de traitement anticancéreux standard (se référer à la section du protocole pour l'expansion de dose de phase II pour les exigences spécifiques de traitement standard) ; Ou patients atteints d'autres types de tumeurs présentant des mutations génétiques liées à une déficience de recombinaison homologue (HRD) (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer de l'œsophage, le cancer du poumon à petites cellules, ou le cancer du pancréas) ayant connu un échec d'au moins une ligne antérieure de traitement standard.

Étude d'expansion de dose de phase II : Autorise un traitement antérieur par un inhibiteur pan-PARP (pas plus d'un type). Les exigences spécifiques pour chaque cohorte sont les suivantes :

Cohorte 1 : Cancer du sein (BC) :

1. Cancer du sein avancé ou métastatique HER2-négatif (HR+/HER2- ou triple négatif) confirmé histologiquement ou cytologiquement.
2. Présence d'une mutation BRCA1/2 prédite comme perte de fonction dans le tissu germinal ou tumoral.
3. A reçu au moins > 1 ligne de traitement systémique pour la maladie avancée (doit avoir reçu au moins une ligne de chimiothérapie ; si HR+, doit avoir reçu une hormonothérapie), avec confirmation radiologique récente de progression de la maladie.

Cohorte 2 : Cancer de l'ovaire (OC) :

1. Cancer de l'ovaire séreux de haut grade ou endométrioïde, cancer de la trompe de Fallope, ou cancer péritonéal primitif confirmé histologiquement.
2. Présence d'une mutation BRCA1/2 prédite comme perte de fonction dans le tissu germinal ou tumoral.
3. A reçu au moins > 1 ligne de traitement systémique pour la maladie avancée (doit avoir reçu au moins un régime de chimiothérapie à base de platine pour la maladie avancée), avec confirmation radiologique récente de progression de la maladie.
4. Les sujets doivent avoir une durée de réponse ≥ 6 mois après la dernière chimiothérapie à base de platine (population sensible au platine).

Cohorte 3 : Cancer de la prostate (PC) :

1. Adénocarcinome prostatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, ayant progressé au stade résistant à la castration.
2. Traitement de privation androgénique (ADT) en cours avec un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines ou statut post-orchiectomie bilatérale, avec un taux sérique de testostérone < 50 ng/dL (< 1,73 nmol/L) dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients recevant un ADT au moment de l'inclusion doivent poursuivre ce traitement pendant toute la durée de l'étude.
3. Présence d'une mutation BRCA1/2 prédite comme perte de fonction dans le tissu germinal ou tumoral.
4. A reçu au moins > 2 lignes de traitement systémique pour la maladie avancée (doit avoir reçu un nouvel agent hormonal [NHA] et une chimiothérapie), avec confirmation radiologique récente de progression de la maladie.

Cohorte 4 :

1) Les types de tumeurs susmentionnés (des cohortes 1-3) présentant une HRRm (à l'exclusion des mutations BRCA), ou d'autres types de tumeurs présentant une HRRm (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer de l'œsophage, le cancer du poumon à petites cellules, ou le cancer du pancréas, etc.), ayant échoué après un traitement standard de première ligne ou ultérieur.

3. Présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1. 4. Pour le comblement de phase I et l'expansion de phase II, les patients doivent fournir un tissu tumoral (spécimen archivé datant de moins de 12 mois avant le CIF de préférence ; biopsie fraîche si non disponible) et du sang périphérique pour les tests BRCAm/HRRm. La fourniture d'échantillons est également encouragée pour les patients d'escalade de dose de phase I lorsque cela est possible. Les tests seront effectués dans un laboratoire central désigné par le Promoteur. Les échantillons fournis doivent répondre aux exigences suivantes :

• Option 1 : 8-10 coupes de spécimens de tissu tumoral réséqué chirurgicalement, ou 10-15 coupes de spécimens de biopsie par aiguille à carottier ; les spécimens de ponction-aspiration à l'aiguille fine ne sont pas acceptables ; plus environ 2 mL de sang périphérique.
• Option 2 : Si les échantillons de tissu tumoral ne peuvent pas être fournis, un échantillon de sang périphérique d'environ 10 mL peut être fourni à la place.

Note : Les résultats BRCAm/HRRm doivent répondre aux critères d'éligibilité. Un rapport positif antérieur d'un laboratoire local est acceptable pour l'inclusion sans attendre les résultats du laboratoire central ; le rapport central servira à une validation rétrospective. Si la quantité d'échantillon est insuffisante, une consultation avec le Promoteur est requise pour déterminer l'éligibilité à l'inclusion.

5. État général ECOG de 0-1. 6. Espérance de vie ≥ 3 mois. 7. Fonction organique adéquate :

a. Système hématopoïétique (n'a pas reçu de transfusion sanguine ou de traitement par facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours) : i. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L ii. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L iii. Numération leucocytaire ≥ 3,0 × 10^9/L iv. Hémoglobine ≥ 90 g/L b. Fonction hépatique : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ii. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (en l'absence de métastases hépatiques) iii. ALT et AST ≤ 5,0 × LSN (Chez les sujets présentant des métastases hépatiques) c. Fonction rénale : i. Clairance de la créatinine (Ccr) > 50 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) d. Fonction de coagulation : i. Temps de céphaline activé (APTT) ≤ 1,5 × LSN ii. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN 8. Les patients prétraités par PARPi et naïfs de PARPi sont éligibles à l'inclusion. Pour les patients prétraités par PARPi, ils sont autorisés à avoir reçu un maximum d'une ligne antérieure de traitement contenant un PARPi (que ce soit en monothérapie ou en traitement d'entretien).

9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) (définies comme celles qui ne sont pas stérilisées chirurgicalement ou de la ménarche jusqu'à 1 an après la ménopause) doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant la première dose du produit d'étude. Les WOCBP doivent accepter de pratiquer l'abstinence ou d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 3 mois après la dernière dose du produit d'étude. De même, les sujets masculins (y compris ceux post-vasectomie) doivent accepter d'utiliser une contraception efficace ou de pratiquer l'abstinence à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 3 mois après la dernière dose du produit d'étude, et doivent s'abstenir de don de sperme pendant cette période.

10. Le sujet doit fournir un consentement éclairé pour l'étude avant toute procédure liée à l'essai et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Avoir reçu un traitement anti-tumoral systémique (y compris chimiothérapie, biothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, etc.) dans les 4 semaines précédant la première dose du produit d'étude, avec les spécificités suivantes : mitomycine et nitrosourées dans les 6 semaines suivant la dernière dose ; médicaments fluorouracile oraux (tels que tégafur et capécitabine) dans les 2 semaines suivant la dernière dose ; agents ciblés de petites molécules dans les 2 semaines ou 5 demi-vies suivant la dernière dose, selon la période la plus courte ; avoir reçu tout produit à base de plantes ou botanique aux effets anti-tumoraux supposés dans les 2 semaines précédant la première dose du produit d'étude.
2. Avoir reçu une radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative) dans les 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou avoir des antécédents de pneumopathie radique. Note : À l'exception des antécédents de pneumopathie radique, les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations.
3. Avoir reçu d'autres médicaments expérimentaux non approuvés dans les 4 semaines précédant la première dose du produit d'étude, ou dans les 5 demi-vies de l'autre(s) médicament(s), selon la période la plus courte.
4. Avoir subi une chirurgie majeure d'un organe (à l'exclusion de la biopsie par ponction) dans les 4 semaines précédant la première dose du produit d'étude, ou avoir subi un traumatisme important, ou nécessiter une chirurgie élective pendant la période d'essai.
5. Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP1. Note : Pour les sujets s'inscrivant dans la phase d'escalade de dose, l'inclusion peut être envisagée après discussion et accord du représentant médical du promoteur.
6. Avoir reçu ou être anticipé de nécessiter un traitement systémique prolongé par glucocorticoïdes (prednisone >10 mg/jour ou équivalent) ou un autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du produit d'étude. Les exceptions suivantes s'appliquent : corticostéroïdes topiques, intra-articulaires, intranasaux et inhalés ; administration de corticostéroïdes comme prémédication pour les études d'imagerie avec contraste pour prévenir les réactions allergiques ; utilisation à court terme (≤ 7 jours) de corticostéroïdes pour la prévention ou le traitement de conditions allergiques non auto-immunes ; et les glucocorticoïdes utilisés pendant la phase de traitement pour le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC).
7. Avoir utilisé des agents immunomodulateurs, y compris, mais sans s'y limiter, les peptides thymiques, l'interleukine-2 (IL-2), l'interféron, etc., dans les 14 jours précédant la première dose du produit d'étude.
8. Avoir reçu un vaccin vivant ou atténué vivant dans les 4 semaines précédant la première dose du produit d'étude. Les vaccins inactivés sont autorisés.
9. Avoir utilisé dans les 7 jours précédant la première dose du produit d'étude ou nécessiter une utilisation concomitante pendant la période de traitement de l'étude de médicaments, compléments à base de plantes ou aliments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (se référer à l'annexe 4 pour une liste récapitulative des inducteurs et inhibiteurs courants de l'enzyme CYP3A4).
10. Antécédents de transplantation de moelle osseuse allogénique ou de transplantation d'organe solide.
11. Patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou présentant des caractéristiques suggérant un SMD/LAM.
12. Difficulté à avaler des médicaments oraux, ou syndrome de malabsorption ou toute autre maladie gastro-intestinale mal contrôlée pouvant affecter la biodisponibilité.
13. Les réactions indésirables du traitement anti-tumoral antérieur ne se sont pas résorbées à ≤ Grade 1 selon CTCAE v5.0 (sauf pour l'alopécie, l'hyperpigmentation et autres événements tolérables jugés par l'investigateur) ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion du protocole.
14. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) répondant à l'un des critères suivants : (a) nécessitant un traitement local (chirurgie, radiothérapie ou autre) ; (b) métastases du SNC nécessitant ou actuellement traitées par des corticostéroïdes à une dose >10 mg de prednisone ou équivalent ; (c) métastases du SNC instables ou une durée de stabilité inférieure à 14 jours après le dernier traitement avant l'inclusion ; (d) présence de compression médullaire ou de métastases leptoméningées.
15. Présence d'une infection chronique sévère ou active nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique dans les 14 jours précédant la première dose (y compris l'infection tuberculeuse).
16. Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
17. Patients atteints d'hépatite B active (si l'antigène de surface de l'hépatite B est positif, un test d'ADN du VHB est requis ; les sujets avec HBsAg positif et ADN du VHB > 500 copies/mL ou > 100 UI/mL sont considérés comme ayant une hépatite B active et doivent être exclus). Les sujets testés positifs pour l'ADN du VHB peuvent être inclus si, après avoir reçu un traitement antiviral, leur taux d'ADN du VHB diminue en dessous de la limite inférieure de détection pendant ≥ 2 semaines, et ils doivent continuer à recevoir un traitement antiviral pendant la période d'étude ; patients atteints d'hépatite C (si le test d'anticorps anti-VHC est positif, un test d'ARN du VHC est requis ; les sujets avec un test d'anticorps anti-VHC positif et un résultat d'ARN du VHC positif sont considérés comme ayant une hépatite C et doivent être exclus) ; patients atteints de syphilis active (si le test d'anticorps anti-Tréponème pâle est positif, un test de titre d'anticorps est requis ; les patients atteints de syphilis active doivent être exclus selon les normes de test du laboratoire central).
18. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau adéquatement traité, du cancer superficiel de la vessie ou du carcinome in situ du col de l'utérus.

19. Antécédents de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires sévères, y compris, mais sans s'y limiter à :

    1. Anomalies sévères du rythme ou de la conduction cardiaque, telles que des arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, un bloc atrioventriculaire du deuxième ou troisième degré, un intervalle QTcF ≥ 470 ms, etc.
    2. Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral ou autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires de Grade 3 ou supérieur survenus dans les 6 mois précédant la première dose du produit d'étude.
    3. Pour les patients atteints d'une maladie cardiaque chronique, classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) > II ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50%.
    4. Hypertension mal contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mmHg malgré un traitement clinique.
    5. Antécédents d'hémorragie sévère ou de maladies thrombotiques dans les 6 mois précédant l'administration du produit d'étude, ou utilisation d'anticoagulants (tels que la warfarine) ou d'agents similaires nécessitant une surveillance thérapeutique du rapport international normalisé (INR).
20. Altération pulmonaire sévère cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, une pneumonie infectieuse ou nécessitant une supplémentation en oxygène continue pour maintenir une oxygénation adéquate.
21. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, ou ayant des antécédents de maladie auto-immune pouvant récidiver (y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la vascularite, le psoriasis, la maladie thyroïdienne auto-immune), ou sujets présentant des risques associés (par exemple, ceux ayant subi une transplantation d'organe nécessitant un traitement immunosuppresseur). Les sujets atteints de maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis) peuvent être inclus.
22. Hypersensibilité ou allergie connue à l'un des composants du produit d'étude.
23. Épanchement péricardique, pleural ou ascite cliniquement non contrôlé nécessitant un drainage répété.
24. Démence ou altération de l'état mental pouvant affecter la compréhension et la fourniture du consentement éclairé.
25. Femmes enceintes ou allaitantes.
26. Présence de conditions médicales sous-jacentes (y compris des anomalies de laboratoire), ou abus ou dépendance à l'alcool/aux drogues, pouvant interférer avec l'administration du produit d'étude, affecter l'interprétation de la toxicité du médicament ou des événements indésirables, ou entraîner une conformité inadéquate ou réduite aux procédures de l'étude.
27. Toute autre condition significative qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenterait considérablement le risque associé à la participation du patient à l'étude, ou affecterait la capacité du patient à recevoir le produit d'étude ou à terminer l'étude.