一项开放标签、首次人体、剂量递增和剂量扩展的I/II期研究，旨在评估SPR1020在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效

入选标准：

1. 男性或女性受试者年龄≥18岁。
2. I期剂量递增部分：经组织学或细胞学证实的、手术不可切除的局部晚期或转移性恶性实体瘤患者，且已接受标准治疗失败，或尚无标准治疗，或不能耐受标准治疗。（优先入组患有乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌且携带同源重组缺陷（HRD）相关基因突变（如BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D）的患者）。

I期剂量回填部分：患有HER2阴性乳腺癌（BC）、晚期上皮性卵巢癌（OC）/输卵管癌（FTC）/原发性腹膜癌（PPC）或去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者，经当地或中心实验室检测证实存在致病性或可能致病性BRCA突变（BRCAm，胚系或体细胞），且已接受至少一种既往标准抗癌治疗失败（具体标准治疗要求参见方案中II期剂量扩展部分）；或患有其他携带同源重组缺陷（HRD）相关基因突变（包括但不限于食管癌、小细胞肺癌或胰腺癌）的肿瘤类型患者，且已接受至少一种既往标准治疗失败。

II期剂量扩展研究：允许既往接受过泛PARP抑制剂治疗（不超过1种）。各队列具体要求如下：

队列1：乳腺癌（BC）：

1. 经组织学或细胞学证实的HER2阴性（HR+/HER2-或三阴性）晚期或转移性乳腺癌。
2. 在胚系或肿瘤组织中存在预测功能缺失的BRCA1/2突变。
3. 针对晚期疾病接受过至少>1线全身治疗（必须接受过至少一种化疗；如果HR+，必须接受过内分泌治疗），且近期影像学证实疾病进展。

队列2：卵巢癌（OC）：

1. 经组织学证实的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
2. 在胚系或肿瘤组织中存在预测功能缺失的BRCA1/2突变。
3. 针对晚期疾病接受过至少>1线全身治疗（必须接受过至少一种针对晚期疾病的铂类化疗方案），且近期影像学证实疾病进展。
4. 受试者在最后一次铂类化疗后必须具有≥6个月的反应持续时间（铂敏感人群）。

队列3：前列腺癌（PC）：

1. 经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，且已进展至去势抵抗阶段。
2. 正在接受促性腺激素释放激素类似物的雄激素剥夺治疗（ADT）或双侧睾丸切除术后状态，且在入组前28天内血清睾酮<50 ng/dL（<1.73 nmol/L）。入组时正在接受ADT的患者应在整个研究期间继续该治疗。
3. 在胚系或肿瘤组织中存在预测功能缺失的BRCA1/2突变。
4. 针对晚期疾病接受过至少>2线全身治疗（必须接受过新型激素药物[NHA]和化疗），且近期影像学证实疾病进展。

队列4：

1）上述肿瘤类型（来自队列1-3）携带HRRm（不包括BRCA突变），或其他携带HRRm的肿瘤类型（包括但不限于食管癌、小细胞肺癌或胰腺癌等），且在一线或后续标准治疗后失败。

3. 根据RECIST v1.1标准，存在至少一个可测量病灶。
4. 对于I期回填和II期扩展部分，患者必须提供肿瘤组织（首选知情同意书签署前12个月内的存档标本；如无法提供，则需新鲜活检）和外周血用于BRCAm/HRRm检测。对于I期剂量递增患者，在可行的情况下也鼓励提供标本。检测将在申办方指定的中心实验室进行。提供的样本应符合以下要求：

• 选项1：8-10张手术切除的肿瘤组织标本切片，或10-15张空心针穿刺活检标本切片；细针穿刺标本不可接受；外加约2 mL外周血。
• 选项2：如果无法提供肿瘤组织样本，可改为提供约10 mL外周血样本。

注：BRCAm/HRRm结果必须符合资格标准。既往当地实验室阳性报告可用于入组，无需等待中心实验室结果；中心报告将用于回顾性验证。如果样本量不足，需咨询申办方以确定入组资格。

5. ECOG体能状态评分为0-1。
6. 预期生存时间≥3个月。
7. 充分的器官功能：

a. 造血系统（14天内未接受输血或造血生长因子治疗）：
i. 血小板计数≥100 × 10^9/L
ii. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 10^9/L
iii. 白细胞计数≥3.0 × 10^9/L
iv. 血红蛋白≥90 g/L
b. 肝功能：
i. 总胆红素≤1.5 × ULN
ii. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 × ULN（无肝转移时）
iii. ALT和AST≤5.0 × ULN（有肝转移的受试者）
c. 肾功能：
i. 肌酐清除率（Ccr）>50 mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）
d. 凝血功能：
i. 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN
ii. 国际标准化比值（INR）≤1.5 × ULN
8. 既往接受过PARPi治疗和未接受过PARPi治疗的患者均有资格入组。对于既往接受过PARPi治疗的患者，允许既往最多接受过1线含PARPi的治疗（无论是单药治疗还是维持治疗）。

9. 有生育能力的女性（WOCBP）（定义为未进行手术绝育或从初潮到绝经后1年的女性）必须在首次给予研究药物前7天内血清妊娠试验结果为阴性。WOCBP必须同意从签署知情同意书之时起至最后一次给予研究药物后3个月内禁欲或使用高效避孕方法。同样，男性受试者（包括输精管切除术后）必须同意从签署知情同意书之时起至最后一次给予研究药物后3个月内使用有效避孕措施或禁欲，并且在此期间不得捐献精子。

10. 受试者必须在任何试验相关程序之前提供本研究的知情同意，并自愿签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 在首次给予研究药物前4周内接受过全身抗肿瘤治疗（包括化疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等），具体如下：自末次给药后6周内的丝裂霉素和亚硝基脲类药物；自末次给药后2周内的口服氟尿嘧啶类药物（如替加氟和卡培他滨）；自末次给药后2周或5个半衰期内的小分子靶向药物，以较短者为准；在首次给予研究药物前2周内接受过任何声称具有抗肿瘤作用的草药或植物产品。
2. 在研究治疗开始前3周内接受过放疗（姑息性放疗除外），或有放射性肺炎病史。注：除放射性肺炎病史外，受试者必须已从所有辐射相关毒性中恢复。
3. 在首次给予研究药物前4周内，或在其他药物的5个半衰期内（以较短者为准），接受过其他未经批准的试验药物。
4. 在首次给予研究药物前4周内接受过大器官手术（不包括穿刺活检），或经历重大创伤，或在试验期间需要择期手术。
5. 既往接受过PARP1抑制剂治疗。注：对于入组剂量递增阶段的受试者，经与申办方医学代表讨论并同意后，可考虑入组。
6. 在首次给予研究药物前14天内接受过或预计需要长期全身性糖皮质激素治疗（泼尼松>10 mg/天或等效剂量）或其他免疫抑制治疗。以下情况除外：局部、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇；为预防造影剂增强影像学检查过敏反应而使用的皮质类固醇预用药；短期（≤7天）使用皮质类固醇预防或治疗非自身免疫性过敏性疾病；以及用于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗阶段的糖皮质激素。
7. 在首次给予研究药物前14天内使用过免疫调节剂，包括但不限于胸腺肽、白细胞介素-2（IL-2）、干扰素等。
8. 在首次给予研究药物前4周内接种过活疫苗或减毒活疫苗。灭活疫苗允许接种。
9. 在首次给予研究药物前7天内使用过，或需要在研究治疗期间合并使用已知为强细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂的药物、草药补充剂或食物（参见附录4常见CYP3A4酶诱导剂和抑制剂摘要列表）。
10. 既往有异基因骨髓移植或实体器官移植史。
11. 患有骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）或呈现提示MDS/AML特征的患者。
12. 吞咽口服药物困难，或有吸收不良综合征或任何其他可能影响生物利用度的控制不佳的胃肠道疾病。
13. 既往抗肿瘤治疗的不良反应未恢复至CTCAE v5.0 ≤1级（脱发、色素沉着过度和研究者判断可耐受的其他事件除外）或方案入选/排除标准中规定的水平。
14. 中枢神经系统（CNS）转移符合以下任一标准的患者：（a）需要局部治疗（手术、放疗或其他）；（b）CNS转移需要或正在接受剂量>10 mg泼尼松或等效剂量的皮质类固醇治疗；（c）不稳定的CNS转移或在入组前末次治疗后稳定性持续时间少于14天；（d）存在脊髓压迫或软脑膜转移。
15. 在首次给药前14天内存在需要全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重慢性或活动性感染（包括结核感染）。
16. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性史或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。
17. 患有活动性乙型肝炎的患者（如果乙型肝炎表面抗原阳性，需要进行HBV-DNA检测；HBsAg阳性且HBV-DNA >500拷贝/mL或>100 IU/mL的受试者视为患有活动性乙型肝炎，必须排除）。HBV-DNA检测阳性的受试者，如果在接受抗病毒治疗后，其HBV-DNA水平降至检测下限以下≥2周，并且在研究期间继续接受抗病毒治疗，则可以入组；患有丙型肝炎的患者（如果HCV抗体检测阳性，需要进行HCV-RNA检测；HCV抗体检测阳性且HCV RNA结果阳性的受试者视为患有丙型肝炎，必须排除）；患有活动性梅毒的患者（如果梅毒螺旋体抗体检测阳性，需要进行抗体滴度检测；根据中心实验室检测标准，活动性梅毒患者应排除）。
18. 过去3年内有其他恶性肿瘤病史，除外已充分治疗的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌或宫颈原位癌。

19. 有严重心血管或脑血管疾病史，包括但不限于：

    1. 严重的心律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、二度或三度房室传导阻滞、QTcF间期≥470 ms等。
    2. 在首次给予研究药物前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、卒中或其他3级或更高级别的心血管或脑血管事件。
    3. 对于患有慢性心脏病的患者，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级>II级或左心室射血分数（LVEF）<50%。
    4. 控制不佳的高血压，定义为尽管临床治疗，收缩压（SBP）≥160 mmHg和/或舒张压（DBP）≥100 mmHg。
    5. 在研究药物给药前6个月内有严重出血或血栓性疾病史，或使用需要治疗性国际标准化比值（INR）监测的抗凝剂（如华法林）或类似药物。
20. 有临床意义的严重肺部损害，包括但不限于感染性肺炎或需要持续补充氧气以维持充分氧合。
21. 患有活动性自身免疫性疾病，或有可能复发的自身免疫性疾病史（包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、血管炎、银屑病、自身免疫性甲状腺疾病），或有相关风险的受试者（例如，曾接受需要免疫抑制治疗的器官移植）。患有不需要全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）的受试者可以入组。
22. 已知对研究药物的任何成分过敏或过敏。
23. 临床控制不佳的心包积液、胸腔积液或腹水，需要反复引流。
24. 患有痴呆或精神状态改变，可能影响对知情同意的理解和提供。
25. 孕妇或哺乳期妇女。
26. 存在可能干扰研究药物给药、影响药物毒性或不良事件解释、或导致研究程序依从性不足或降低的潜在疾病状况（包括实验室异常），或酒精/药物滥用或依赖。
27. 研究者判断存在任何其他显著增加患者参与研究相关风险，或影响患者接受研究药物或完成研究能力的其他重要状况。