ヒト肺におけるTSPO占有率

研究者は、TSPO機能を調節する薬理学的チャレンジ剤（XBD173）を用いて、TSPOがPAHにおいて果たす役割を探求したいと考えています。 TSPO機能を検討する実験医学研究を適切に設計するためには、まずXBD173投与量と肺TSPO占有率との関係を理解する必要があります。

したがって、提案された研究の目的は、次の3つの問いに答えることです：

1. 肺TSPOの高い占有率を引き起こすには、どの程度のXBD173血漿濃度が必要か？
2. 定常状態でこれらの血漿濃度を達成するには、どの投与量のXBD173が必要か？
3. XBD173を食物と共に摂取すると、達成される血漿濃度に影響するか？

パートAは問い（1）に対応します。 パートAでは、研究者はTSPOを標的とするPETリガンド[11C]PBR28を用いたポジトロン断層法（PET）イメージングにより、肺内のTSPO量を定量化します。 その後、研究者はXBD173を経口投与（10mgから90mgの間）し、その後の2回の[11C]PBR28 PETスキャンを実施します。 XBD173と[11C]PBR28はどちらもTSPOの同じ部位に結合するため、TSPO結合を互いに競合します。 これにより、XBD173によるTSPO占有率を定量化することが可能になります。 PETスキャン中のXBD173血漿濃度を測定することで、研究者は肺内で一定のTSPO占有率を生み出すために血漿中にどれだけのXBD173が必要かを知ることができます。 広範囲の投与量（10mg-90mg）とスキャン時間を使用することで、一部の参加者は高いTSPO占有率を持ち、一部は低いTSPO占有率を持つことになります。 これにより、研究者は血漿濃度と占有率の関係をよりよく理解することができます。

パートBは問い（2）と（3）、すなわち、定常状態で高いTSPO占有率をもたらす血漿濃度（パートAで決定される予定）を達成するために必要なXBD173の投与量、およびXBD173を食物と共に摂取することが達成される血漿濃度に影響するかどうかに対応します。 研究者は、高いTSPO占有率を引き起こすために必要な血漿濃度（パートAで特定されたもの）は、約60mgの投与量で達成されると仮定しています。 したがって、パートBの研究訪問1、2、3では、参加者は3日間にわたって60mgのXBD173を6回投与され、食物の影響は、食物ありとなしでの投与によって調査されます。

パートAの研究訪問1では、[11C]-PBR28 PETスキャンがベースライン条件下で実施されます。 その後、研究訪問2と3でXBD173が投与され（10-90mg、経口）、投与後の2回のPETスキャンが実施されて、薬剤がPETトレーサーの結合をどのくらいの時間ブロックするかが理解されます。

最初の2人の参加者は10-90mgで投与されます。 残りの被験者の投与量とスキャン時間は、以前の被験者の占有率と血漿中薬物濃度データに基づいて決定されます。

パートBの研究訪問1では、参加者は朝、絶食状態で到着します。 静脈カニューレを挿入した後、単回経口投与のXBD173（60mg）が投与されます。 血液サンプルは8時間にわたり最大12の時間点で採取されます。 研究訪問2では、参加者は朝、絶食状態で到着します。 標準的な朝食が提供され、研究訪問1の手順が繰り返され、朝食終了後15分以内に投与が行われます。 昼食を摂った後、ICRFにて最初の投与から6-8時間後に2回目のXBD173（60mg）が投与されます。 参加者はその後、その夜、就寝前に自宅でさらに1回投与するよう指示されます。 翌日に行われる研究訪問3では、参加者は朝、絶食状態で到着し、標準的な朝食が提供されます。 静脈カニューレを挿入した後、朝に経口投与でXBD173（60mg）が投与され、さらに6-8時間後に再度投与され、一日を通して血液サンプルが採取されます。

研究訪問4、5、6は、それぞれ研究訪問1、2、3と同一ですが、XBD173の投与量は、60mgで得られた血漿濃度に応じて40mgまたは90mgとなります。