Ocupação de TSPO no Pulmão Humano
Os investigadores gostariam de explorar o papel do TSPO na HAP usando um agente de desafio farmacológico (XBD173) para modular a função do TSPO. Para conceber adequadamente estudos de medicina experimental que examinem a função do TSPO, os investigadores precisam primeiro de compreender a relação entre a dose de XBD173 e a ocupação do TSPO pulmonar.
O objetivo do estudo proposto, portanto, é responder a três perguntas:
- Que concentrações plasmáticas de XBD173 são necessárias para causar alta ocupação do TSPO pulmonar?
- Que doses de XBD173 são necessárias para alcançar essas concentrações plasmáticas em estado estacionário?
- Tomar XBD173 com alimentos afeta as concentrações plasmáticas alcançadas?
A Parte A abordará a pergunta (1). Na Parte A, os investigadores usarão imagens de tomografia por emissão de positrões (PET) com o ligante PET direcionado ao TSPO [11C]PBR28 para quantificar a quantidade de TSPO no pulmão. Os investigadores administrarão então XBD173 por via oral (entre 10mg e 90mg) e realizarão duas varreduras PET subsequentes com [11C]PBR28. Tanto o XBD173 como o [11C]PBR28 se ligam ao mesmo local no TSPO, competindo assim entre si pela ligação ao TSPO. Isto permite a quantificação da ocupação do TSPO pelo XBD173. Medir as concentrações plasmáticas de XBD173 durante a varredura PET permitirá aos investigadores descobrir quanto XBD173 é necessário no plasma para produzir um certo grau de ocupação do TSPO no pulmão. Usar uma ampla gama de doses (10mg-90mg) e tempos de varredura garante que alguns participantes terão alta ocupação de TSPO e outros terão baixa ocupação de TSPO. Isto permitirá aos investigadores compreender melhor a relação concentração plasmática/ocupação.
A Parte B abordará as perguntas (2) e (3), ou seja, que doses de XBD173 são necessárias para alcançar a concentração plasmática que leva à alta ocupação de TSPO em estado estacionário (a ser determinada na Parte A), e tomar XBD173 com alimentos afeta as concentrações plasmáticas alcançadas? Os investigadores assumem que as concentrações plasmáticas necessárias para causar alta ocupação de TSPO (identificadas na Parte A) serão alcançadas com uma dose de aproximadamente 60mg. Portanto, na Parte B, para as visitas de estudo 1, 2 e 3, os participantes receberão 6 doses de 60mg de XBD173 distribuídas ao longo de 3 dias, e o efeito dos alimentos será investigado administrando a dose com e sem alimentos.
Na Parte A, na Visita de Estudo 1, será realizada uma varredura PET com [11C]-PBR28 em condições basais. O XBD173 será então administrado (10-90mg, oral) nas visitas de estudo 2 e 3, e serão realizadas mais duas varreduras PET após a administração para entender quanto tempo o fármaco bloqueia a ligação do marcador PET.
Os dois primeiros participantes receberão uma dose de 10-90mg. A dose e os tempos de varredura para os restantes sujeitos serão baseados nos dados de ocupação e níveis plasmáticos do fármaco dos sujeitos anteriores.
Na Parte B, na Visita de Estudo 1, os participantes chegarão em jejum de manhã. Após a colocação de uma cânula venosa, será administrada uma dose única de XBD173 oral (60mg). Serão colhidas amostras de sangue em até 12 pontos temporais ao longo de 8 horas. Na Visita de Estudo 2, os participantes chegarão em jejum de manhã. Será-lhes fornecido um pequeno-almoço padrão e os procedimentos da Visita de Estudo 1 serão repetidos, com a administração ocorrendo dentro de 15 minutos após terminar o pequeno-almoço. Receberão uma segunda dose de XBD173 (60mg) enquanto estiverem no ICRF 6-8 horas após a primeira dose, tendo almoçado. Os participantes receberão então uma dose adicional para tomar em casa naquela noite antes de deitar. Na Visita de Estudo 3, que ocorrerá no dia seguinte, os participantes chegarão de manhã em jejum e será-lhes fornecido um pequeno-almoço padrão. Após a colocação de uma cânula venosa, será-lhes administrado XBD173 (60mg) por via oral de manhã e novamente 6-8 horas depois, e serão colhidas amostras de sangue ao longo do dia.
As visitas de estudo 4, 5 e 6 serão idênticas às visitas de estudo 1, 2 e 3, respetivamente, exceto pela dose de XBD173, que será de 40mg ou 90mg dependendo dos níveis plasmáticos obtidos com 60mg.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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London, Reino Unido, W12 0HS
- NIHR Imperial CRF
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Sujeitos com idades compreendidas entre os 25 e os 75 anos
- Capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos obrigatórios do estudo
- Capaz de se deitar confortavelmente de costas por até 90 minutos de cada vez (apenas Parte A)
- As participantes do sexo feminino com potencial de engravidar são elegíveis para participar após um teste de gravidez altamente sensível negativo, se estiverem a utilizar um método contracetivo altamente eficaz durante a participação no estudo e até ao final da exposição sistémica relevante. Os seguintes métodos são permitidos:
- implante de progesterona
- dispositivo intrauterino (também chamado DIU)
- sistema intrauterino libertador de hormonas (também conhecido como SIU)
- oclusão tubária bilateral
- parceiro vasectomizado
- abstinência sexual
- Os participantes do sexo masculino que são férteis são elegíveis para participar se estiverem dispostos a cumprir os requisitos contracetivos listados acima *Definição de mulheres férteis (mulheres com potencial de engravidar) e de homens férteis: Para efeitos deste documento, uma mulher é considerada com potencial de engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até se tornar pós-menopáusica, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopáusico é definido como ausência de menstruação durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível elevado de hormona folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopáusica pode ser usado para confirmar um estado pós-menopáusico em mulheres que não utilizam contraceção hormonal ou terapia de substituição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente. Para efeitos deste documento, um homem é considerado fértil após a puberdade, a menos que os seus registos médicos documentem que é permanentemente estéril.
Critérios de Exclusão:
- Incapaz de fornecer consentimento informado e/ou não são falantes fluentes da língua inglesa
- Hipersensibilidade ao XBD173 ou a qualquer um dos excipientes
- Doença renal clinicamente significativa (confirmada por depuração de creatinina <30 ml/min por 1,73m²)
- Doença hepática clinicamente significativa (confirmada por transaminases séricas >3 vezes o limite superior normal)
- Histórico de hipertensão sistémica não controlada
- Infeção aguda (incluindo infeções oculares, dentárias e cutâneas)
- Histórico de doença inflamatória crónica, incluindo VIH e Hepatite B
- Mulheres grávidas ou a amamentar
- Pacientes que receberam um Produto Medicinal em Investigação (IMP) dentro de 5 meias-vidas da última dose do IMP ou 1 mês (o que for maior) antes da visita basal
- Diagnóstico de qualquer condição que possa direta ou indiretamente levar a patologia pulmonar, na opinião do investigador
Inibidores potentes e moderados do CYP3A4 da P450
o Boceprevir, Claritromicina, Cobicistate, Idelalisib, Itraconazol, Cetoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telitromicina, Voriconazolb, Aprepitante, Conivaptano, Crizotinib, Diltiazem, Dronedarona, Eritromicina, Fluconazol, Imatinib, Isavuconazol, Nefazodona, Netupitante, Nilotinib, Posaconazole, Tofisopam, Verapamil, Delavirdina.
Indutores potentes e moderados do CYP3A4 da P450
o Carbamazepina, Enzalutamida, Fosfenitoína, Mitotano, Fenitoína, Rifampicina, Bosentano, Efavirenz, Erva-de-são-joão, Barbitúricos, Nevirapina, Primidona, Rifabutina, Rifapentina.
Critérios de exclusão específicos da Parte A (imagiologia PET)
- Genótipo TT/AT no locus rs6971
- Participação prévia num estudo de investigação envolvendo radiação ionizante, de tal forma que, em combinação com este estudo, a exposição à radiação nos últimos 12 meses excederia 10 mSv
- Teste de Allen positivo
- Uso de anticoagulantes orais ou agentes antiplaquetários, exceto aspirina em baixa dose
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Outro: O sinal TSPO nos pulmões de indivíduos saudáveis, na presença e na ausência de XBD173
Na parte A, os investigadores utilizarão imagens de tomografia por emissão de positrões (PET) com o ligando de PET direcionado à TSPO [11C]PBR28 para quantificar a quantidade de TSPO no pulmão.
Os investigadores administrarão então XBD173 por via oral (entre 10mg e 90mg) e realizarão duas tomografias PET subsequentes com [11C]PBR28, espaçadas entre duas e 24 horas após a administração.
Tanto o XBD173 como o [11C]PBR28 se ligam ao mesmo local na TSPO e, portanto, competem entre si pela ligação à TSPO.
Isto permite a quantificação da ocupação da TSPO pelo XBD173.
A medição das concentrações plasmáticas de XBD173 durante a tomografia PET permitirá-nos saber quanto XBD173 é necessário no plasma para produzir um determinado grau de ocupação da TSPO no pulmão.
A utilização de uma ampla gama de doses (10mg-90mg) e tempos de tomografia (2-24 horas) garante que alguns participantes terão uma elevada ocupação da TSPO e outros terão uma baixa ocupação da TSPO.
Isto permitirá-nos compreender melhor a relação entre a concentração plasmática e a ocupação.
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Ligação experimental de medicamentos para pequenas moléculas à proteína mitocondrial TSPO
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Outro: Concentrações plasmáticas de XBD173 após administração oral (em estados de jejum e alimentado)
A Parte B analisará quais doses de XBD173 são necessárias para alcançar a concentração plasmática que leva a uma elevada ocupação de TSPO em estado estacionário (a ser determinada na Parte A), e se a toma de XBD173 com alimentos afeta as concentrações plasmáticas alcançadas.
Os investigadores assumem que as concentrações plasmáticas necessárias para causar elevada ocupação de TSPO (identificadas na Parte A) serão alcançadas com uma dose de aproximadamente 60 mg.
Por conseguinte, na Parte B, para as visitas de estudo 1, 2 e 3, os participantes receberão 6 doses de 60 mg de XBD173 distribuídas ao longo de 3 dias, e o efeito dos alimentos será investigado administrando a dose com e sem alimentos.
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Ligação experimental de medicamentos para pequenas moléculas à proteína mitocondrial TSPO
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Para estabelecer a relação entre a concentração plasmática de XBD173 e a ocupação de TSPO no pulmão humano
Prazo: Até 4 meses
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Isto será alcançado medindo o sinal de [11C]PBR28 nos pulmões de indivíduos saudáveis na presença e na ausência de XBD173.
Utilizaremos a % de Ocupação para medir este resultado. O sinal de [11C]PBR28 nos pulmões será medido pelo volume de distribuição. |
Até 4 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Para estabelecer a relação entre a dose de XBD173 e a concentração plasmática de XBD173 em estado estacionário, estado alimentado e estado em jejum.
Prazo: Até 1 semana
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Isto será alcançado através da medição da concentração plasmática de XBD173 em estado estacionário, estado alimentado e estado em jejum.
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Até 1 semana
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 24/YH/0091
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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