Ocupación de TSPO en el Pulmón Humano
Los investigadores desean explorar el papel de TSPO en la HAP utilizando un agente de desafío farmacológico (XBD173) para modular la función de TSPO. Para diseñar adecuadamente estudios de medicina experimental que examinen la función de TSPO, los investigadores necesitan primero comprender la relación entre la dosis de XBD173 y la ocupación de TSPO pulmonar.
El objetivo del estudio propuesto, por lo tanto, es responder a tres preguntas:
- ¿Qué concentraciones plasmáticas de XBD173 se requieren para causar una alta ocupación de TSPO pulmonar?
- ¿Qué dosis de XBD173 se requieren para alcanzar estas concentraciones plasmáticas en estado estacionario?
- ¿Afecta tomar XBD173 con alimentos a las concentraciones plasmáticas alcanzadas?
La Parte A abordará la pregunta (1). En la Parte A, los investigadores utilizarán imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) con el ligando PET dirigido a TSPO [11C]PBR28 para cuantificar la cantidad de TSPO en el pulmón. Luego, los investigadores administrarán XBD173 por vía oral (entre 10 mg y 90 mg) y realizarán dos escaneos PET posteriores de [11C]PBR28. Tanto XBD173 como [11C]PBR28 se unen al mismo sitio en TSPO y, por lo tanto, compiten entre sí por la unión a TSPO. Esto permite cuantificar la ocupación de TSPO por XBD173. Medir las concentraciones plasmáticas de XBD173 durante el escaneo PET permitirá a los investigadores saber cuánto XBD173 se requiere en el plasma para producir un cierto grado de ocupación de TSPO en el pulmón. Utilizar un amplio rango de dosis (10 mg-90 mg) y tiempos de escaneo asegura que algunos participantes tendrán una alta ocupación de TSPO y otros una baja ocupación de TSPO. Esto permitirá a los investigadores comprender mejor la relación concentración plasmática/ocupación.
La Parte B abordará las preguntas (2) y (3), es decir, qué dosis de XBD173 se requieren para alcanzar la concentración plasmática que conduce a una alta ocupación de TSPO en estado estacionario (a determinar en la Parte A), y ¿afecta tomar XBD173 con alimentos a las concentraciones plasmáticas alcanzadas? Los investigadores asumen que las concentraciones plasmáticas requeridas para causar una alta ocupación de TSPO (identificadas en la Parte A) se lograrán con una dosis de aproximadamente 60 mg. Por lo tanto, en la Parte B para las visitas de estudio 1, 2 y 3, los participantes recibirán 6 dosis de 60 mg de XBD173 repartidas en 3 días y se investigará el efecto de los alimentos administrando con y sin alimentos.
En la Parte A en la Visita de Estudio 1, se realizará un escaneo PET de [11C]-PBR28 en condiciones basales. Luego se administrará XBD173 (10-90 mg, oral) en las visitas de estudio 2 y 3 y se realizarán dos escaneos PET adicionales después de la administración para comprender cuánto tiempo el fármaco bloquea la unión del trazador PET.
Los dos primeros participantes recibirán una dosis de 10-90 mg. La dosis y los tiempos de escaneo para los sujetos restantes se basarán en los datos de ocupación y niveles plasmáticos del fármaco de sujetos anteriores.
En la Parte B en la Visita de Estudio 1, los participantes llegarán en ayunas por la mañana. Después de colocar un catéter venoso, se les administrará una dosis única de XBD173 oral (60 mg). Se tomarán muestras de sangre en hasta 12 puntos de tiempo durante 8 horas. En la Visita de Estudio 2, los participantes llegarán en ayunas por la mañana. Se les dará un desayuno estándar y se repetirán los procedimientos de la Visita de Estudio 1, con la administración ocurriendo dentro de los 15 minutos después de terminar el desayuno. Recibirán una segunda dosis de XBD173 (60 mg) mientras estén en el ICRF 6-8 horas después de la primera dosis, después de haber almorzado. Luego, se les dará una dosis adicional para tomar en casa esa noche antes de acostarse. En la Visita de Estudio 3, que ocurrirá al día siguiente, los participantes llegarán en ayunas por la mañana y se les dará un desayuno estándar. Después de colocar un catéter venoso, se les administrará XBD173 (60 mg) por vía oral por la mañana y nuevamente 6-8 horas después, y se tomarán muestras de sangre a lo largo del día.
Las visitas de estudio 4, 5 y 6 serán idénticas a las visitas de estudio 1, 2 y 3 respectivamente, pero con la dosis de XBD173 que será de 40 mg o 90 mg dependiendo de los niveles plasmáticos obtenidos con 60 mg.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
London, Reino Unido, W12 0HS
- NIHR Imperial CRF
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujetos de entre 25 y 75 años de edad
- Capaces de proporcionar consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento obligatorio del estudio
- Capaces de permanecer cómodamente tumbados boca arriba hasta 90 minutos seguidos (solo Parte A)
- Las participantes femeninas con potencial de embarazo son elegibles para participar después de una prueba de embarazo altamente sensible negativa si utilizan un método anticonceptivo altamente efectivo durante su participación en el estudio y hasta el final de la exposición sistémica relevante. Se permiten los siguientes métodos:
- implante de progesterona
- dispositivo intrauterino (también llamado DIU)
- sistema intrauterino liberador de hormonas (también conocido como SIU)
- oclusión tubárica bilateral
- pareja vasectomizada
- abstinencia sexual
- Los participantes masculinos fértiles son elegibles para participar si están dispuestos a cumplir con los requisitos anticonceptivos enumerados anteriormente *Definición de mujeres fértiles (mujeres con potencial de embarazo) y de hombres fértiles: Para el propósito de este documento, una mujer se considera con potencial de embarazo, es decir, fértil, desde la menarquia hasta que se vuelve posmenopáusica, a menos que sea permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de hormona folículo-estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico puede usarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal ni terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente. Para el propósito de este documento, un hombre se considera fértil después de la pubertad, a menos que sus notas médicas documenten que es permanentemente estéril.
Criterios de exclusión:
- Incapaces de proporcionar consentimiento informado y/o no son hablantes fluidos del idioma inglés
- Hipersensibilidad a XBD173 o a cualquiera de los excipientes
- Enfermedad renal clínicamente significativa (confirmada por aclaramiento de creatinina <30 ml/min por 1.73m²)
- Enfermedad hepática clínicamente significativa (confirmada por transaminasas séricas >3 veces el límite superior normal)
- Antecedentes de hipertensión sistémica no controlada
- Infección aguda (incluyendo infecciones oculares, dentales y cutáneas)
- Antecedentes de enfermedad inflamatoria crónica incluyendo VIH y Hepatitis B
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia
- Pacientes que han recibido un Producto Medicinal en Investigación (IMP) dentro de las 5 vidas medias de la última dosis del IMP o 1 mes (lo que sea mayor) antes de la visita basal
- Diagnóstico de cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda conducir directa o indirectamente a patología pulmonar
Inhibidores potentes y moderados del P450 CYP3A4
o Boceprevir, Claritromicina, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telitromicina, Voriconazol, Aprepitant, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedarona, Eritromicina, Fluconazol, Imatinib, Isavuconazol, Nefazodona, Netupitant, Nilotinib, Posaconazol, Tofisopam, Verapamilo, Delavirdina.
Inductores potentes y moderados del P450 CYP3A4
o Carbamazepina, Enzalutamida, Fosfenitoína, Mitotano, Fenitoína, Rifampicina, Bosentán, Efavirenz, Hierba de San Juan, Barbitúricos, Nevirapina, Primidona, Rifabutina, Rifapentina.
Criterios de exclusión específicos de la Parte A (imagen PET)
- Genotipo TT/AT en el locus rs6971
- Participación previa en un estudio de investigación que involucre radiación ionizante de tal manera que, en combinación con este estudio, la exposición a la radiación en los últimos 12 meses excedería los 10 mSv
- Prueba de Allen positiva
- Uso de anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios distintos de la aspirina en dosis bajas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Otro: La señal TSPO en los pulmones de individuos sanos, en presencia y ausencia de XBD173
En la parte A, los investigadores utilizarán imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) con el ligando PET dirigido a TSPO [11C]PBR28 para cuantificar la cantidad de TSPO en el pulmón.
Los investigadores administrarán luego XBD173 por vía oral (entre 10 mg y 90 mg) y realizarán dos exploraciones PET posteriores con [11C]PBR28 repartidas entre dos y 24 horas después de la administración.
Tanto XBD173 como [11C]PBR28 se unen al mismo sitio en el TSPO y, por lo tanto, compiten entre sí por la unión al TSPO.
Esto permite cuantificar la ocupación del TSPO por XBD173.
Medir las concentraciones plasmáticas de XBD173 durante la exploración PET nos permitirá saber cuánto XBD173 se requiere en el plasma para producir un cierto grado de ocupación del TSPO en el pulmón.
Utilizar un amplio rango de dosis (10 mg-90 mg) y tiempos de exploración (2-24 horas) asegura que algunos participantes tendrán una alta ocupación del TSPO y otros tendrán una baja ocupación del TSPO.
Esto nos permitirá comprender mejor la relación entre la concentración plasmática y la ocupación.
|
Medicación experimental de molécula pequeña unión a la proteína mitocondrial TSPO
|
|
Otro: Concentraciones plasmáticas de XBD173 tras la administración oral (en estados de ayuno y alimentado)
La Parte B examinará qué dosis de XBD173 se requieren para alcanzar la concentración plasmática que conduce a una alta ocupación de TSPO en estado estacionario (a determinar en la Parte A), y si tomar XBD173 con alimentos afecta las concentraciones plasmáticas alcanzadas.
Los investigadores asumen que las concentraciones plasmáticas necesarias para causar una alta ocupación de TSPO (identificadas en la Parte A) se alcanzarán con una dosis de aproximadamente 60 mg.
Por lo tanto, en la Parte B, para las visitas de estudio 1, 2 y 3, los participantes recibirán 6 dosis de 60 mg de XBD173 distribuidas en 3 días, y se investigará el efecto de los alimentos administrando la dosis con y sin alimentos.
|
Medicación experimental de molécula pequeña unión a la proteína mitocondrial TSPO
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Para establecer la relación entre la concentración plasmática de XBD173 y la ocupación de TSPO en el pulmón humano
Periodo de tiempo: Hasta 4 meses
|
Esto se logrará midiendo la señal de [11C]PBR28 en los pulmones de individuos sanos en presencia y ausencia de XBD173.
Utilizaremos el porcentaje de ocupación para medir este resultado.
La señal de [11C]PBR28 en los pulmones se medirá mediante el volumen de distribución.
|
Hasta 4 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Para establecer la relación entre la dosis de XBD173 y la concentración plasmática de XBD173 en estado estacionario, estado alimentado y estado en ayunas.
Periodo de tiempo: Hasta 1 semana
|
Esto se logrará midiendo la concentración plasmática de XBD173 en estado estacionario, estado alimentado y estado en ayunas.
|
Hasta 1 semana
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 24/YH/0091
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .