TSPO:n miehitys ihmisen keuhkoissa

Tutkijat haluavat tutkia TSPO:n roolia PAH:ssa käyttämällä farmakologista haastetta (XBD173) TSPO-funktion modulointiin. Kokeellisen lääketieteen tutkimusten suunnittelussa TSPO-funktion tutkimiseksi tutkijoiden on ensin ymmärrettävä XBD173-annoksen ja keuhkojen TSPO:n miehityksen välinen suhde.

Ehdotetun tutkimuksen tavoite on siis vastata kolmeen kysymykseen:

1. Minkä XBD173:n plasmapitoisuuksien on aiheutettava korkea keuhkojen TSPO:n miehitys?
2. Mitkä XBD173-annokset vaaditaan näiden plasmapitoisuuksien saavuttamiseen vakaassa tilassa?
3. Vaikuttaako XBD173:n ottaminen ruoan kanssa saavutettuihin plasmapitoisuuksiin?

Osa A käsittelee kysymystä (1). Osassa A tutkijat käyttävät positroniemissiotomografiaa (PET) TSPO-kohdentavalla PET-ligandilla [11C]PBR28 keuhkojen TSPO-määrän kvantifiointiin. Tutkijat antavat sitten XBD173:ta suun kautta (10–90 mg) ja suorittavat kaksi myöhempää [11C]PBR28-PET-skannausta. XBD173 ja [11C]PBR28 sitoutuvat molemmat samaan kohtaan TSPO:ssa ja kilpailevat siten toistensa kanssa TSPO-sitoutumisesta. Tämä mahdollistaa XBD173:n aiheuttaman TSPO-miehityksen kvantifioinnin. XBD173:n plasmapitoisuuksien mittaaminen PET-skannauksen aikana antaa tutkijoille mahdollisuuden selvittää, kuinka paljon XBD173:ta tarvitaan plasmassa tietyn asteen TSPO-miehityksen aikaansaamiseksi keuhkoissa. Laajan annosvalikoiman (10–90 mg) ja skannausaikojen käyttö varmistaa, että osalla osallistujista on korkea TSPO-miehitys ja osalla matala TSPO-miehitys. Tämä auttaa tutkijoita ymmärtämään paremmin plasmapitoisuuden ja miehityksen välistä suhdetta.

Osa B käsittelee kysymyksiä (2) ja (3), eli mitkä XBD173-annokset vaaditaan plasmapitoisuuden saavuttamiseksi, joka johtaa korkeaan TSPO-miehitykseen vakaassa tilassa (määritettävä osassa A), ja vaikuttaako XBD173:n ottaminen ruoan kanssa saavutettuihin plasmapitoisuuksiin? Tutkijat olettavat, että plasmapitoisuudet, joita tarvitaan korkean TSPO-miehityksen aiheuttamiseksi (tunnistettu osassa A), saavutetaan noin 60 mg annoksella. Siksi osassa B tutkimuskäynneillä 1, 2 ja 3 osallistujat saavat 6 annosta 60 mg XBD173:ta jaettuna 3 päivän aikana, ja ruoan vaikutusta tutkitaan annostelulla ruoan kanssa ja ilman.

Osassa A tutkimuskäynnillä 1 suoritetaan [11C]-PBR28-PET-skannaus perustiloissa. XBD173:ta annetaan sitten (10–90 mg, suun kautta) tutkimuskäynneillä 2 ja 3, ja kaksi lisä-PET-skannausta suoritetaan annostelun jälkeen ymmärtääkseen, kuinka kauan lääke estää PET-jäljittimen sitoutumisen.

Kaksi ensimmäistä osallistujaa saavat annoksen 10–90 mg. Muiden osallistujien annos ja skannausajat perustuvat aiempien osallistujien miehitys- ja plasmalääketasotietoihin.

Osassa B tutkimuskäynnillä 1 osallistujat saapuvat paastossa aamulla. Laskimokanyylin asettamisen jälkeen heille annetaan yksittäinen annos suun kautta otettavaa XBD173:ta (60 mg). Verinäytteitä otetaan jopa 12 aikapisteessä 8 tunnin aikana. Tutkimuskäynnillä 2 osallistujat saapuvat paastossa aamulla. Heille annetaan vakio-aamiainen, ja tutkimuskäynnin 1 toimenpiteet toistetaan, annostelu tapahtuen 15 minuutin kuluessa aamiaisen päätyttyä. He saavat toisen XBD173-annoksen (60 mg) ICRF:ssä 6–8 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen lounaan jälkeen. Osallistujille annetaan sitten lisäannos otettavaksi kotona sinä iltana ennen nukkumaanmenoa. Tutkimuskäynnillä 3, joka tapahtuu seuraavana päivänä, osallistujat saapuvat aamulla paastossa ja heille annetaan vakio-aamiainen. Laskimokanyylin asettamisen jälkeen heille annetaan suun kautta XBD173:ta (60 mg) aamulla ja uudelleen 6–8 tuntia myöhemmin, ja verinäytteitä otetaan koko päivän ajan.

Tutkimuskäynnit 4, 5 ja 6 ovat identtisiä tutkimuskäyntien 1, 2 ja 3 kanssa, mutta XBD173-annos on 40 mg tai 90 mg riippuen 60 mg:lla saavutetuista plasmatasoista.