TSPO okupace v lidských plicích

Výzkumníci by chtěli prozkoumat roli TSPO v PAH pomocí farmakologického stimulačního činidla (XBD173) k modulaci funkce TSPO. Pro správné navržení experimentálních lékařských studií zkoumajících funkci TSPO potřebují výzkumníci nejprve porozumět vztahu mezi dávkou XBD173 a obsazením plicního TSPO.

Cílem navrhované studie je tedy zodpovědět tři otázky:

1. Jaké plazmatické koncentrace XBD173 jsou potřebné k dosažení vysokého obsazení plicního TSPO?
2. Jaké dávky XBD173 jsou potřebné k dosažení těchto plazmatických koncentrací v ustáleném stavu?
3. Ovlivňuje užívání XBD173 s jídlem dosažené plazmatické koncentrace?

Část A se bude zabývat otázkou (1). V části A výzkumníci použijí pozitronovou emisní tomografii (PET) s PET ligandem zaměřeným na TSPO [11C]PBR28 ke kvantifikaci množství TSPO v plicích. Výzkumníci poté podají XBD173 perorálně (mezi 10 mg a 90 mg) a provedou dva následné PET skeny [11C]PBR28. XBD173 a [11C]PBR28 se oba vážou na stejné místo na TSPO, a proto spolu soutěží o vazbu na TSPO. To umožňuje kvantifikaci obsazení TSPO látkou XBD173. Měření plazmatických koncentrací XBD173 během PET skenu umožní výzkumníkům zjistit, kolik XBD173 je v plazmě potřeba k dosažení určitého stupně obsazení TSPO v plicích. Použití širokého rozsahu dávek (10 mg–90 mg) a časů skenování zajišťuje, že někteří účastníci budou mít vysoké obsazení TSPO a někteří nízké obsazení TSPO. To umožní výzkumníkům lépe porozumět vztahu mezi plazmatickou koncentrací a obsazením.

Část B se bude zabývat otázkami (2) a (3), tj. jaké dávky XBD173 jsou potřebné k dosažení plazmatické koncentrace vedoucí k vysokému obsazení TSPO v ustáleném stavu (která bude určena v části A), a ovlivňuje užívání XBD173 s jídlem dosažené plazmatické koncentrace? Výzkumníci předpokládají, že plazmatické koncentrace potřebné k dosažení vysokého obsazení TSPO (identifikované v části A) budou dosaženy s dávkou přibližně 60 mg. Proto v části B pro studie 1, 2 a 3 účastníci obdrží 6 dávek 60 mg XBD173 rozložených na 3 dny a vliv jídla bude zkoumán podáváním s jídlem a bez jídla.

V části A při studii 1 bude proveden PET sken [11C]-PBR28 za základních podmínek. Poté bude na studiích 2 a 3 podáno XBD173 (10–90 mg, perorálně) a budou provedeny další dva PET skeny po podání, aby bylo možné pochopit, jak dlouho lék blokuje vazbu PET stopovače.

Prvním dvěma účastníkům bude podána dávka 10–90 mg. Dávka a časy skenování pro zbývající subjekty budou založeny na datech o obsazení a hladinách léku v plazmě u předchozích subjektů.

V části B při studii 1 dorazí účastníci ráno nalačno. Po zavedení venózního katétru bude podána jedna dávka perorálního XBD173 (60 mg). Vzorky krve budou odebírány až na 12 časových bodech během 8 hodin. Při studii 2 dorazí účastníci ráno nalačno. Dostanou standardní snídani a postupy studie 1 budou opakovány, přičemž podání proběhne do 15 minut po dokončení snídaně. Obdrží druhou dávku XBD173 (60 mg) v ICRF 6–8 hodin po první dávce, poté co obědvali. Účastníci poté dostanou další dávku, kterou si vezmou doma tu noc před spaním. Při studii 3, která proběhne následující den, dorazí účastníci ráno nalačno a dostanou standardní snídani. Po zavedení venózního katétru bude jim ráno a znovu o 6–8 hodin později podáno perorálně XBD173 (60 mg) a během dne budou odebírány vzorky krve.

Studie 4, 5 a 6 budou identické se studiemi 1, 2 a 3, s výjimkou dávky XBD173, která bude 40 mg nebo 90 mg v závislosti na plazmatických hladinách dosažených s 60 mg.