TSPO-Besetzung in der menschlichen Lunge

Die Forscher möchten die Rolle von TSPO bei PAH mithilfe eines pharmakologischen Herausforderungsmittels (XBD173) zur Modulation der TSPO-Funktion untersuchen. Um experimentelle medizinische Studien zur Untersuchung der TSPO-Funktion angemessen zu gestalten, müssen die Forscher zunächst das Verhältnis zwischen der XBD173-Dosis und der Besetzung von Lungen-TSPO verstehen.

Das Ziel der vorgeschlagenen Studie ist daher, drei Fragen zu beantworten:

1. Welche Plasmakonzentrationen von XBD173 sind erforderlich, um eine hohe Besetzung von Lungen-TSPO zu bewirken?
2. Welche Dosen von XBD173 sind erforderlich, um diese Plasmakonzentrationen im Steady-State zu erreichen?
3. Beeinflusst die Einnahme von XBD173 mit Nahrung die erreichten Plasmakonzentrationen?

Teil A wird Frage (1) behandeln. In Teil A werden die Forscher die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit dem TSPO-zielenden PET-Liganden [11C]PBR28 verwenden, um die Menge an TSPO in der Lunge zu quantifizieren. Die Forscher werden dann XBD173 oral verabreichen (zwischen 10 mg und 90 mg) und zwei anschließende [11C]PBR28-PET-Scans durchführen. XBD173 und [11C]PBR28 binden beide an dieselbe Stelle des TSPO und konkurrieren daher miteinander um die TSPO-Bindung. Dies ermöglicht die Quantifizierung der TSPO-Besetzung durch XBD173. Die Messung der XBD173-Plasmakonzentrationen während des PET-Scans ermöglicht es den Forschern zu ermitteln, wie viel XBD173 im Plasma erforderlich ist, um einen bestimmten Grad an TSPO-Besetzung in der Lunge zu erzeugen. Die Verwendung eines breiten Dosisbereichs (10–90 mg) und verschiedener Scanzeiten stellt sicher, dass einige Teilnehmer eine hohe TSPO-Besetzung und einige eine niedrige TSPO-Besetzung aufweisen. Dies ermöglicht es den Forschern, das Verhältnis zwischen Plasmakonzentration und Besetzung besser zu verstehen.

Teil B wird die Fragen (2) und (3) behandeln, d. h., welche Dosen von XBD173 erforderlich sind, um die Plasmakonzentration zu erreichen, die im Steady-State zu einer hohen TSPO-Besetzung führt (wie in Teil A bestimmt), und ob die Einnahme von XBD173 mit Nahrung die erreichten Plasmakonzentrationen beeinflusst. Die Forscher gehen davon aus, dass die Plasmakonzentrationen, die für eine hohe TSPO-Besetzung erforderlich sind (wie in Teil A identifiziert), mit einer Dosis von etwa 60 mg erreicht werden. Daher erhalten die Teilnehmer in Teil B bei den Studienbesuchen 1, 2 und 3 6 Dosen von 60 mg XBD173, verteilt über 3 Tage, wobei die Wirkung von Nahrung durch Verabreichung mit und ohne Nahrung untersucht wird.

In Teil A bei Studienbesuch 1 wird ein [11C]-PBR28-PET-Scan unter Basisbedingungen durchgeführt. XBD173 wird dann bei Studienbesuch 2 und 3 verabreicht (10–90 mg, oral), und zwei weitere PET-Scans werden nach der Verabreichung durchgeführt, um zu verstehen, wie lange das Medikament die Bindung des PET-Tracers blockiert.

Die ersten beiden Teilnehmer erhalten eine Dosis von 10–90 mg. Die Dosis und die Scanzeiten für die verbleibenden Probanden basieren auf den Besetzungs- und Plasmamedikamentenspiegeldaten früherer Probanden.

In Teil B bei Studienbesuch 1 kommen die Teilnehmer morgens nüchtern an. Nach dem Legen einer Venenkanüle erhalten sie eine Einzeldosis von oralem XBD173 (60 mg). Blutproben werden an bis zu 12 Zeitpunkten über 8 Stunden entnommen. Bei Studienbesuch 2 kommen die Teilnehmer morgens nüchtern an. Sie erhalten ein Standardfrühstück, und die Verfahren von Studienbesuch 1 werden wiederholt, wobei die Verabreichung innerhalb von 15 Minuten nach Beendigung des Frühstücks erfolgt. Sie erhalten eine zweite Dosis XBD173 (60 mg) im ICRF 6–8 Stunden nach der ersten Dosis, nachdem sie zu Mittag gegessen haben. Die Teilnehmer erhalten dann eine weitere Dosis, die sie zu Hause in der Nacht vor dem Schlafengehen einnehmen. Bei Studienbesuch 3, der am folgenden Tag stattfindet, kommen die Teilnehmer morgens nüchtern an und erhalten ein Standardfrühstück. Nach dem Legen einer Venenkanüle erhalten sie morgens und erneut 6–8 Stunden später oral XBD173 (60 mg), und es werden den ganzen Tag über Blutproben entnommen.

Die Studienbesuche 4, 5 und 6 sind identisch mit den Studienbesuchen 1, 2 bzw. 3, jedoch mit der XBD173-Dosis, die je nach den mit 60 mg erzielten Plasmaspiegeln 40 mg oder 90 mg beträgt.