TSPO-besættelse i den menneskelige lunge

Undersøgerne ønsker at udforske TSPO's rolle i PAH ved at bruge en farmakologisk udfordringsagent (XBD173) til at modulere TSPO-funktionen. For at designe eksperimentelle medicinstudier, der undersøger TSPO-funktionen korrekt, skal undersøgerne først forstå forholdet mellem XBD173-dosis og besættelsen af lungernes TSPO.

Formålet med den foreslåede undersøgelse er derfor at besvare tre spørgsmål:

1. Hvilke plasmakoncentrationer af XBD173 er nødvendige for at opnå høj besættelse af lungernes TSPO?
2. Hvilke doser af XBD173 er nødvendige for at opnå disse plasmakoncentrationer ved steady state?
3. Påvirker indtagelse af XBD173 sammen med mad de opnåede plasmakoncentrationer?

Del A vil adressere spørgsmål (1). I del A vil undersøgerne bruge positronemissionstomografi (PET) med den TSPO-målrettede PET-ligand [11C]PBR28 til at kvantificere mængden af TSPO i lungerne. Undersøgerne vil derefter administrere XBD173 oralt (mellem 10mg og 90mg) og udføre to efterfølgende [11C]PBR28 PET-scanninger. XBD173 og [11C]PBR28 binder begge til det samme sted på TSPO og konkurrerer derfor med hinanden om TSPO-binding. Dette muliggør kvantificering af TSPO-besættelse af XBD173. Måling af XBD173-plasmakoncentrationer under PET-scanningen vil give undersøgerne mulighed for at lære, hvor meget XBD173 der er nødvendigt i plasma for at opnå en vis grad af TSPO-besættelse i lungerne. Ved at bruge et bredt dosisområde (10mg-90mg) og scanningstidspunkter sikres det, at nogle deltagere vil have høj TSPO-besættelse og nogle vil have lav TSPO-besættelse. Dette vil give undersøgerne en bedre forståelse af forholdet mellem plasmakoncentration og besættelse.

Del B vil adressere spørgsmål (2) og (3), dvs. hvilke doser af XBD173 der er nødvendige for at opnå den plasmakoncentration, der fører til høj TSPO-besættelse ved steady state (som skal fastlægges i del A), og påvirker indtagelse af XBD173 sammen med mad de opnåede plasmakoncentrationer? Undersøgerne antager, at de plasmakoncentrationer, der er nødvendige for at forårsage høj TSPO-besættelse (identificeret i del A), vil blive opnået med en dosis på ca. 60mg. Derfor vil deltagerne i del B ved studiebesøg 1, 2 og 3 modtage 6 doser på 60mg XBD173 fordelt over 3 dage, og effekten af mad vil blive undersøgt ved dosering med og uden mad.

I del A ved studiebesøg 1 vil der blive udført en [11C]-PBR28 PET-scanning under baselinebetingelser. XBD173 vil derefter blive administreret (10-90mg, oral) ved studiebesøg 2 og 3, og yderligere to PET-scanninger vil blive udført efter dosering for at forstå, hvor længe lægemidlet blokerer bindingen af PET-traceren.

De første to deltagere vil blive doseret med 10-90mg. Dosis og scanningstidspunkter for de resterende deltagere vil være baseret på besættelses- og plasmalægemiddelniveau-data fra tidligere deltagere.

I del B ved studiebesøg 1 vil deltagerne ankomme fastende om morgenen. Efter placering af en venekanyle vil de blive doseret med en enkelt dosis oral XBD173 (60mg). Blodprøver vil blive taget på op til 12 tidspunkter over 8 timer. Ved studiebesøg 2 vil deltagerne ankomme fastende om morgenen. De vil få en standard morgenmad, og procedurene fra studiebesøg 1 vil blive gentaget, hvor doseringen finder sted inden for 15 minutter efter afslutning af morgenmaden. De vil modtage en anden dosis XBD173 (60mg) ved ICRF 6-8 timer efter den første dosis, efter at have spist frokost. Deltagerne vil derefter få en yderligere dosis til at tage hjemme den aften før sengetid. Ved studiebesøg 3, som vil finde sted dagen efter, vil deltagerne ankomme fastende om morgenen og få en standard morgenmad. Efter placering af en venekanyle vil de blive doseret oralt med XBD173 (60mg) om morgenen og igen 6-8 timer senere, og blodprøver vil blive taget i løbet af dagen.

Studiebesøg 4, 5 og 6 vil være identiske med studiebesøg 1, 2 og 3 henholdsvis, bortset fra dosis af XBD173, som vil være 40mg eller 90mg afhængigt af de opnåede plasmaniveauer med 60mg.